Descifrado el genoma del linfoma del manto, uno de los más agresivos - JANO.es - ELSEVIER

Actualidad Ultimas noticias - JANOes - Descifrado el genoma del linfoma del manto uno de los mas agresivos - JANO.es - ELSEVIER

ONCOLOGÍA

Descifrado el genoma del linfoma del manto, uno de los más agresivos

JANO.es · 22 Octubre 2013 12:13

Una investigación liderada por el IDIBAPS-Hospital Clínic y la Universidad de Oviedo permite identificar nuevas dianas terapéuticas.

El linfoma de células del manto es un cáncer muy agresivo y de difícil tratamiento originado en células de la sangre y de los ganglios linfáticos. Para identificar las alteraciones moleculares responsables de este tumor y facilitar el desarrollo de nuevos tratamientos, un equipo de científicos liderados por los Dres. Xose S. Puente y Carlos López-Otín de la Universidad de Oviedo, y los Dres. Sílvia Beà y Elías Campo del IDIBAPS, Hospital Clínic, Universidad de Barcelona, han secuenciado el genoma de más de 30 de estos linfomas. El resultado de este trabajo, publicado hoy en la prestigiosa revista norteamericana Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), presenta el primer análisis genómico global de esta enfermedad. “Este estudio permite conocer mejor las causas y la evolución de esta compleja neoplasia y ha identificado dianas para nuevos tratamientos”, comenta la Dra. Sílvia Beà, primera firmante del estudio.

Los autores han analizado el genoma de las células tumorales al inicio de la enfermedad y al cabo de varios años después del tratamiento en el momento de la recaída de la misma. De esta manera, se ha podido valorar las modificaciones en el genoma relacionados con la evolución de la enfermedad. Estos análisis han permitido descubrir diversos genes implicados en la progresión de estos linfomas y en la generación de mecanismos de resistencia a la quimioterapia. Además, se ha definido un grupo de pacientes con una evolución muy rápida de la enfermedad que presentan mutaciones en los genes NOTCH1 y NOTCH2. Estas mutaciones pueden ser dianas terapéuticas porque ya existen fármacos que bloquean su actividad y podrían ser útiles en los casos más complicados de linfoma de células del manto. También se ha identificado un grupo de pacientes con un pequeño número de mutaciones en el tumor y cuya enfermedad evoluciona muy lentamente. De esta manera, el conocimiento del genoma de estos linfomas puede orientar en la selección de tratamientos más adecuados para cada paciente.

El presente trabajo se ha llevado a cabo gracias a la financiación de la Association for International Cancer Research (Reino Unido), la Lymphoma Research Foundation (EEUU) y el Instituto de Salud Carlos III (España), e ilustra cómo las nuevas tecnologías de secuenciación de genomas están revolucionando el estudio y el conocimiento de distintos tipos de cáncer. Así, durante los últimos tres años el Consorcio para el Estudio Genómico de la Leucemia Linfática Crónica, del cual también forman parte estos investigadores, ha secuenciado el genoma de cientos de pacientes con la leucemia más frecuente en nuestra sociedad, identificando nuevos mecanismos de progresión tumoral y nuevas dianas terapéuticas. Estos estudios han de permitir la aplicación de los estudios genómicos en la práctica clínica para mejorar el diagnóstico y tratamiento de los enfermos de cáncer.


Proceedings of the National Academy of Sciences (2013); doi:10.1073/pnas.1314608110

Webs Relacionadas

Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)

Noticias relacionadas

13 Sep 2013 · Actualidad

Cada año se declaran en España unos 4.000 casos de linfoma

La Asociación Española de Afectados por Linfoma, Mieloma y Leucemia, conmemora este año el día de la enfermedad bajo el lema ‘Reconoce los síntomas, anticípate al cáncer’.

27 May 2013 · Actualidad

Científicos españoles demuestran el papel de una proteína en el desarrollo de los linfomas más agresivos

El estudio, desarrollado por investigadores del CIMA, confirma que FOXP1 es un factor clave en la regulación de estos procesos y en la propia formación de los centros germinales.

09 Ene 2013 · Actualidad

La expresión no controlada de un gen promueve la formación de linfomas

Un estudio internacional con participación española demuestra la implicación del gen HGAL en el rápido incremento de los linfocitos de los ganglios linfáticos y en la formación de depósitos de proteínas anormales en el corazón y los riñones.

 

 

Landscape of somatic mutations and clonal evolution in mantle cell lymphoma

1. Sílvia Beà^a,¹,
2. Rafael Valdés-Mas^b,
3. Alba Navarro^a,
4. Itziar Salaverria^a,
5. David Martín-Garcia^a,
6. Pedro Jares^a,
7. Eva Giné^a,
8. Magda Pinyol^a,
9. Cristina Royo^a,
10. Ferran Nadeu^a,
11. Laura Conde^a,
12. Manel Juan^a,
13. Guillem Clot^a,
14. Pedro Vizán^c,
15. Luciano Di Croce^c,
16. Diana A. Puente^b,
17. Mónica López-Guerra^a,
18. Alexandra Moros^a,
19. Gael Roue^a,
20. Marta Aymerich^a,
21. Neus Villamor^a,
22. Lluís Colomo^a,
23. Antonio Martínez^a,
24. Alexandra Valera^a,
25. José I. Martín-Subero^a,
26. Virginia Amador^a,
27. Luis Hernández^a,
28. Maria Rozman^a,
29. Anna Enjuanes^a,
30. Pilar Forcada^d,
31. Ana Muntañola^d,
32. Elena M. Hartmann^e,
33. María J. Calasanz^f,
34. Andreas Rosenwald^e,
35. German Ott^g,
36. Jesús M. Hernández-Rivas^h,
37. Wolfram Klapperⁱ,
38. Reiner Siebert^j,
39. Adrian Wiestner^k,
40. Wyndham H. Wilson^l,
41. Dolors Colomer^a,
42. Armando López-Guillermo^a,
43. Carlos López-Otín^b,²,
44. Xose S. Puente^b,¹,², and
45. Elías Campo^a,¹,²

Author Affiliations

1. Edited* by Louis M. Staudt, National Institutes of Health, Bethesda, MD, and approved September 19, 2013 (received for review August 7, 2013)

Significance

This is a comprehensive whole-genome/whole-exome analysis of mantle cell lymphoma (MCL). We sequenced 29 MCL cases and validated the findings by target sequencing of 172 additional tumors. We identified recurrent mutations in genes regulating chromatin modification and genes such as NOTCH2 that have a major impact on clinical outcome. Additionally, we demonstrated the subclonal heterogeneity of the tumors already at diagnosis and the modulation of the mutational architecture in the progression of the disease. The identification of new molecular mechanisms may open perspectives for the management of MCL patients.

Abstract

Mantle cell lymphoma (MCL) is an aggressive tumor, but a subset of patients may follow an indolent clinical course. To understand the mechanisms underlying this biological heterogeneity, we performed whole-genome and/or whole-exome sequencing on 29 MCL cases and their respective matched normal DNA, as well as 6 MCL cell lines. Recurrently mutated genes were investigated by targeted sequencing in an independent cohort of 172 MCL patients. We identified 25 significantly mutated genes, including known drivers such as ataxia-telangectasia mutated (ATM), cyclin D1 (CCND1), and the tumor suppressor TP53; mutated genes encoding the anti-apoptotic protein BIRC3 and Toll-like receptor 2 (TLR2); and the chromatin modifiers WHSC1, MLL2, and MEF2B. We also found NOTCH2 mutations as an alternative phenomenon to NOTCH1 mutations in aggressive tumors with a dismal prognosis. Analysis of two simultaneous or subsequent MCL samples by whole-genome/whole-exome (n = 8) or targeted (n = 19) sequencing revealed subclonal heterogeneity at diagnosis in samples from different topographic sites and modulation of the initial mutational profile at the progression of the disease. Some mutations were predominantly clonal or subclonal, indicating an early or late event in tumor evolution, respectively. Our study identifies molecular mechanisms contributing to MCL pathogenesis and offers potential targets for therapeutic intervention.

• next-generation sequencing
• cancer genetics
• cancer heterogeneity

Footnotes

• ¹To whom correspondence may be addressed. E-mail: ecampo@clinic.ub.es, sbea@clinic.ub.es, or xspuente@uniovi.es.
• ²C.L.-O., X.S.P., and E.C. contributed equally to this work.

• Author contributions: S.B., C.L.-O., X.S.P., and E.C. designed research; S.B., R.V.-M., A.N., I.S., D.M.-G., P.J., M.P., C.R., F.N., L. Conde, M.J., P.V., L.D.C., D.A.P., M.L.-G., A. Moros, G.R., L. Colomo, A. Martínez, A.V., J.I.M.-S., V.A., L.H., A.E., R.S., and E.C. performed research; P.V., L.D.C., M.A., P.F., A. Muntañola, E.M.H., A.R., G.O., J.M.H.-R., W.K., R.S., A.W., W.H.W., and D.C. contributed new reagents/analytic tools; S.B., R.V.-M., A.N., I.S., D.M.-G., P.J., E.G., M.P., C.R., M.J., G.C., G.R., N.V., J.I.M.-S., M.R., M.J.C., R.S., D.C., A.L.-G., C.L.-O., X.S.P., and E.C. analyzed data; and S.B., C.L.-O., X.S.P., and E.C. wrote the paper.
• The authors declare no conflict of interest.
• *This Direct Submission article had a prearranged editor.
• Data deposition: Next-generation sequencing data have been deposited at the European Genome-Phenome Archive under accession no. EGAS00001000510. Affymetrix SNP6.0 array and HU133+2.0 gene expression data have been deposited at Gene Expression Omnibus (GEO) under accession nos. GSE46969 and GSE36000, respectively.
• This article contains supporting information online at www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1314608110/-/DCSupplemental.

Freely available online through the PNAS open access option.