Primer paso hacia una terapia génica para la distrofia macular
17/10/2013 - E.P.
El método se podría aplicar otros tipos de degeneración macular que afectan a las células del epitelio pigmentario de la retina
Investigadores de la Universidad de Pennsylvania (Pen), en Filadelfia, Estados Unidos, informan en la revista Plos One de resultados alentadores que marcan el primer paso claro en el desarrollo de una terapia génica que podría prevenir la pérdida de visión o su restauración en personas que sufren distrofia macular viteliforme.
La distrofia macular viteliforme, también conocida como enfermedad de Best, pertenece a un grupo de enfermedades llamadas bestrofinopatías, que afectan a niños y adultos jóvenes. Causadas por mutaciones heredades en el gen BEST1, estas patologías provocan reducciones graves en la visión central conforme el paciente crece.
La investigación, dirigida por Karina E. Guziewicz y D. Gustavo Aguirre, de la Escuela de Medicina Veterinaria de Penn, se realizó en modelos experimentales que pueden desarrollar naturalmente una enfermedad similar a la de Best. "El primer paso en el diseño de una terapia génica para estas condiciones es asegurarse de que podemos apuntar a las células que se ven afectadas. Eso es lo que nuestro estudio ha hecho", explicó Aguirre.
El laboratorio de Aguirre ha diseñado previamente terapias exitosas para otras formas de ceguera tanto en modelos experimentales como en humanos, incluyendo la retinitis pigmentosa, la amaurosis congénita de Leber y la acromatopsia. La versión de la enfermedad de Best en modelos experimentales se llama retinopatía multifocal canina (CMR) y comparte muchas de las características de la enfermedad humana.
Sabiendo que la enfermedad de Best y la CMR, como los otros problemas de visión, son condiciones hereditarias atribuibles a mutaciones en un solo gen, los investigadores de Penn intentaron entregar una copia sana del gen BEST1 a una parte de la retina para sustituir la copia que funciona mal. Lo realizaron mediante un vector, un virus inofensivo genéticamente modificado para transportar material genético específico, y la carga incluía tanto la versión humana como la canina de BEST1.
Los científicos inyectaron el vector bajo 18 retinas en 12 sujetos, con copias normales de BEST1 o una copia normal y una mutada. Para asegurarse de que el gen inyectado se ubicaba de forma correcta en la retina, el vector se etiquetó con una proteína fluorescente verde, que ilumina donde se introdujo el gen sano. Se probaron dos vectores diferentes, llamados rAAV2/1 y rAAV2/2, ambos bajo consideración para su uso en ensayos clínicos en humanos para otros tipos de terapia de genes relacionados con la visión.
Tras la inyección del vector bajo la retina, los investigadores siguieron la expresión de la proteína hasta seis meses y encontraron que culminó entre cuatro y seis semanas después de la inyección, y se mantuvo estable durante seis meses, una señal de que la terapia sería duradera.
Sin embargo, los científicos se sorprendieron al ver que los individuos que recibieron inyecciones del vector rAAV2/1 tenían algunas "células verdes", según Aguirre. Cuando lo investigaron más a fondo, encontraron lo que parecía ser un daño en las células de cono, que posibilitan la visión en color y la agudeza visual central, como resultado del tratamiento.
"Fue un hallazgo fortuito, ya que cuando nos fijamos en secciones de la retina se veía perfectamente normal, describió Aguirre. Pero cuando nos centramos en estas células verdes encontramos que todos los conos estaban muertos. Si esta terapia se da en toda la retina, podría tener consecuencias importantes para la discapacidad visual, la capacidad de ver colores y la función de la luz brillante".
Así, el resultado plantea interrogantes sobre la utilidad potencial del vector rAAV2/1 en las terapias futuras. "Uno de los objetivos de nuestro estudio fue comparar los dos vectores, matizó Guziewicz. Ahora vemos que el vector rAAV2/2 es el claro candidato para la terapia génica y advertimos que rAAV2/1 requiere una evaluación adicional si se va a tener en cuenta".
Tanto las versiones humana y experimental de BEST1 se comportaban de la misma manera, por lo que este enfoque podría traducirse en los seres humanos. Aunque la enfermedad de Best es relativamente poco frecuente, afectando a aproximadamente a una de cada 10.000 personas, los tratamientos que el equipo de Aguirre y Guziewicz están perfeccionando para tratarla podrían extenderse a otras enfermedades maculares.
"Algunas de las características de la enfermedad son compartidas, apuntó Guziewicz. Si esto funciona, podríamos aplicar nuestro método para beneficiar a otros tipos de degeneración macular que afectan a las células del epitelio pigmentario de la retina", concluyó Aguirre.
La distrofia macular viteliforme, también conocida como enfermedad de Best, pertenece a un grupo de enfermedades llamadas bestrofinopatías, que afectan a niños y adultos jóvenes. Causadas por mutaciones heredades en el gen BEST1, estas patologías provocan reducciones graves en la visión central conforme el paciente crece.
La investigación, dirigida por Karina E. Guziewicz y D. Gustavo Aguirre, de la Escuela de Medicina Veterinaria de Penn, se realizó en modelos experimentales que pueden desarrollar naturalmente una enfermedad similar a la de Best. "El primer paso en el diseño de una terapia génica para estas condiciones es asegurarse de que podemos apuntar a las células que se ven afectadas. Eso es lo que nuestro estudio ha hecho", explicó Aguirre.
El laboratorio de Aguirre ha diseñado previamente terapias exitosas para otras formas de ceguera tanto en modelos experimentales como en humanos, incluyendo la retinitis pigmentosa, la amaurosis congénita de Leber y la acromatopsia. La versión de la enfermedad de Best en modelos experimentales se llama retinopatía multifocal canina (CMR) y comparte muchas de las características de la enfermedad humana.
Sabiendo que la enfermedad de Best y la CMR, como los otros problemas de visión, son condiciones hereditarias atribuibles a mutaciones en un solo gen, los investigadores de Penn intentaron entregar una copia sana del gen BEST1 a una parte de la retina para sustituir la copia que funciona mal. Lo realizaron mediante un vector, un virus inofensivo genéticamente modificado para transportar material genético específico, y la carga incluía tanto la versión humana como la canina de BEST1.
Los científicos inyectaron el vector bajo 18 retinas en 12 sujetos, con copias normales de BEST1 o una copia normal y una mutada. Para asegurarse de que el gen inyectado se ubicaba de forma correcta en la retina, el vector se etiquetó con una proteína fluorescente verde, que ilumina donde se introdujo el gen sano. Se probaron dos vectores diferentes, llamados rAAV2/1 y rAAV2/2, ambos bajo consideración para su uso en ensayos clínicos en humanos para otros tipos de terapia de genes relacionados con la visión.
Tras la inyección del vector bajo la retina, los investigadores siguieron la expresión de la proteína hasta seis meses y encontraron que culminó entre cuatro y seis semanas después de la inyección, y se mantuvo estable durante seis meses, una señal de que la terapia sería duradera.
Sin embargo, los científicos se sorprendieron al ver que los individuos que recibieron inyecciones del vector rAAV2/1 tenían algunas "células verdes", según Aguirre. Cuando lo investigaron más a fondo, encontraron lo que parecía ser un daño en las células de cono, que posibilitan la visión en color y la agudeza visual central, como resultado del tratamiento.
"Fue un hallazgo fortuito, ya que cuando nos fijamos en secciones de la retina se veía perfectamente normal, describió Aguirre. Pero cuando nos centramos en estas células verdes encontramos que todos los conos estaban muertos. Si esta terapia se da en toda la retina, podría tener consecuencias importantes para la discapacidad visual, la capacidad de ver colores y la función de la luz brillante".
Así, el resultado plantea interrogantes sobre la utilidad potencial del vector rAAV2/1 en las terapias futuras. "Uno de los objetivos de nuestro estudio fue comparar los dos vectores, matizó Guziewicz. Ahora vemos que el vector rAAV2/2 es el claro candidato para la terapia génica y advertimos que rAAV2/1 requiere una evaluación adicional si se va a tener en cuenta".
Tanto las versiones humana y experimental de BEST1 se comportaban de la misma manera, por lo que este enfoque podría traducirse en los seres humanos. Aunque la enfermedad de Best es relativamente poco frecuente, afectando a aproximadamente a una de cada 10.000 personas, los tratamientos que el equipo de Aguirre y Guziewicz están perfeccionando para tratarla podrían extenderse a otras enfermedades maculares.
"Algunas de las características de la enfermedad son compartidas, apuntó Guziewicz. Si esto funciona, podríamos aplicar nuestro método para beneficiar a otros tipos de degeneración macular que afectan a las células del epitelio pigmentario de la retina", concluyó Aguirre.
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