La proteína mutada en la enfermedad de Huntington ayuda a construir los circuitos neuronales en el cerebro joven

11/07/2014 - E.P.

La enfermedad de Huntington es una patología neurodegenerativa progresiva

La proteína que está mutada en la enfermedad de Huntington es fundamental para el cableado del cerebro durante los primeros años de vida, según revela un nuevo estudio de la Universidad de Duke, en Durham, Carolina del Norte, Estados Unidos, publicado en la revista 'Journal of Neuroscience'.

La enfermedad de Huntington es una patología neurodegenerativa progresiva que causa una amplia variedad de síntomas, como movimientos incontrolados, incapacidad para concentrarse o recordar, depresión y agresividad. En el momento en que aparecen estos síntomas, por lo general en la edad madura, la enfermedad ya ha causado estragos en el cerebro.

Los nuevos hallazgos se suman a la creciente evidencia de que la enfermedad de Huntintong y otras patologías neurodegenerativas, como la de Alzheimer, pueden echar raíces durante el desarrollo, según la autor principal, Cagla Eroglu, profesora asistente de Biología Celular en la Escuela de Medicina de la Universidad de Duke y miembro del Instituto de Ciencias del Cerebro del mismo centro universitario.

"El estudio es emocionante porque significa que, si se entiende lo que son estos errores de desarrollo, podemos ser capaces de interferir en la primera etapa de la enfermedad, antes de que aparezca", adelanta Eroglu. Hace varios años, esta experta y su equipo buscaban jugadores moleculares implicados en la formación de nuevas conexiones, o sinapsis, en el desarrollo temprano del cerebro en ratones cuando dieron con la proteína huntingtina (htt), que está presente en todo el cuerpo y forma grumos en las células cerebrales de personas con la enfermedad de Huntington.

"Htt había sido implicada en ciertas funciones celulares y la disfunción sináptica en la enfermedad de Huntington, pero no se había explorado la posibilidad de que jugara un papel directo en la formación de sinapsis", afirma Eroglu. Para entender el papel de la proteína en la formación de las sinapsis, los científicos crearon ratones en los que se eliminó la htt sólo en la corteza, una parte del cerebro que está implicada en la enfermedad y que controla la percepción, la memoria y el pensamiento.

A las tres semanas de edad (más o menos similar a los dos primeros años de la vida humana), un momento en que un ratón comienza a tomar conciencia de su entorno a través de sus ojos y oídos, las sinapsis de los ratones mutantes se formaron más rápidamente en comparación con las de los roedores sanos, según vieron los científicos.

Pero en cinco semanas, cuando algunas sinapsis típicamente se fortalecen mientras que otras se debilitan en un proceso normalmente llamado la poda, las sinapsis se habían deteriorado completamente en los ratones mutantes. En colaboración con otro investigador de Duke, Henry Yin, profesor asistente de Psicología y Neurociencia, el equipo también investigó los cambios en la función sináptica en estos ratones mutantes y vio alteraciones graves de la fisiología sináptica.

No sólo los investigadores detectaron circuitos defectuosos en los ratones en los que falta la htt cortical, también vieron señales de estrés celular en el cerebro, en el punto exacto dentro de la corteza que se proyecta hacia el cuerpo estriado, otra zona cerebral específica afectada por la enfermedad de Huntington. "Hay algo en ese circuito en particular que es vulnerable a los cambios en htt", sentencia Eroglu.

Los investigadores también examinaron lo que sucede en el desarrollo temprano del cerebro en un modelo experimental de la enfermedad de Huntington. De manera similar a las personas con la enfermedad, estos animales tienen una copia normal del gen htt y una copia mutada, que produce una proteína que está presente en las células pero en forma expandida.

Los investigadores encontraron el mismo patrón: los animales modelo de la enfermedad de Huntington tienen sinapsis que inicialmente maduran mucho más rápido de lo normal en la corteza y luego mueren. Los nuevos resultados también sugieren que la falta de htt durante un periodo prolongado no sólo puede afectar al desarrollo sino también al mantenimiento de las sinapsis sanas, añade Eroglu.

Eso es especialmente relevante para una estrategia actual para el tratamiento de la enfermedad de Huntington: reducir los niveles de htt en el cerebro mediante la terapia génica o inhibidores de moléculas pequeños, pero ha sido un reto apuntar a la copia mutada del gen y no a la copia normal. Interesado en las consecuencias de la reducción de los niveles generales de htt, el grupo planea eliminar htt en el cerebro del modelo experimental más adelante en la vida y medir el número de sus sinapsis.

Otros modelos experimentales de la enfermedad son también propensos a tener estos circuitos defectuosos. "Creemos que es probablemente algo común, pero eso es algo en lo que estamos trabajando: poder detectar los primeros signos de conexiones defectuosas, corregirlas antes de que la enfermedad comience y hacer que estos mejoren", concluye Eroglu.