El mosaicismo genético es frecuente y se asocia al envejecimiento y el cáncer

El análisis de los datos recopilados por varias decenas de estudios de asociación pangenómica (GWAS) ha desvelado un fenómeno genético que podría dar lugar a nuevos biomacadores del desarrollo tumoral, entre otras enfermedades. El 1 por ciento de la población general presenta mosaicismo genético, según se expone en dos estudios hoy en Nature Genetics.

Sonia Moreno | 07/05/2012 00:00

Luis A. Pérez-Jurado, de la UPF, es codirector del estudio que se publica hoy en Nature Genetics. (Rafa M. Marín)

Desde hace unos años es habitual publicar, no ya en la literatura científica, sino en la prensa especializada e incluso general, información extraída de los llamados estudios de asociación pangénomica, más conocidos por sus siglas inglesas, GWAS (genome-wide association study). Estos trabajos suelen basarse en la suma de esfuerzos de varios centros a menudo de diferentes países, cuyos investigadores recopilan laboriosamente muestras e información clínica de pacientes y de individuos sanos, los controles, para determinar la existencia o no de variantes en sus genomas que confieran susceptibilidad a una determinada patología.

Entre esa maraña de datos sobre polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y otras alteraciones en el ADN que generan los estudios GWAS, unos científicos han sabido leer más allá de lo obvio para extraer un hallazgo sorprendente: el mosaicismo (presencia de una pequeña proporción de células con alteraciones cromosómicas) es una fuente de variación genética humana más frecuente de lo que se creía; este fenónemo aumenta a medida que se envejece y se asocia con enfermedades malignas.

El reordenamiento cromosómico en pequeños grupos celulares se asocia con hasta 20 veces más riesgo de cáncer hematológico

El origen de estas conclusiones, avaladas hoy por dos estudios en Nature Genetics, parte de un trabajo inicial, publicado hace un par de años en American Journal of Human Genetics (Am J Hum Genet 2010; 9;87:129-38). Luis A. Pérez-Jurado, jefe de la Unidad de Genética de la Universidad Pompeu Fabra (Barcelona) y coordinador de Formación del Ciber de Enfermedades Raras (CiberER), es el autor principal de aquel estudio, junto con Stephen J. Chanock, del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), en Bethesda (Estados Unidos). Pérez-Jurado recuerda que "buscábamos variantes genéticas de susceptibilidad a cáncer de vejiga mediante el análisis del genoma completo de pacientes e individuos controles; sin quererlo, comprobamos que se detectaba mosaicismo en una tasa mayor de la esperada y que nadie se había planteado que estas alteraciones cromosómicas en pequeños grupos celulares aparecerían en muestras no sólo de las personas con cáncer, sino también en los controles".

Reanálisis

A partir de este inesperado hallazgo, los grupos de Pérez-Jurado y Chanock diseñaron el trabajo que se difunde hoy y que en esencia ha analizado 48 estudios GWAS ya publicados, la mayoría orquestados desde los Institutos Nacionales de Salud (NIH) estadounidenses, sobre variantes genéticas heredadas de susceptibilidad de cáncer.

En total, se incluyen más de 31.000 casos de pacientes con diferentes tipos de tumores y más de 26.000 controles; para asegurar la especificidad sólo se han considerado reordenamientos cromosómicos grandes, superiores a 2 megabases (equivalente a dos millones de nucleótidos). "Hemos visto que la posibilidad de detectar alteraciones cromosómicas claras es un fenómeno bastante frecuente: el 1 por ciento de la población global presenta mosaicismo; el porcentaje aumenta con la edad, superando el 3 por ciento en la población a partir de los 75 años. Además, el mosaicismo se asocia a un riesgo de cáncer hematológico (hasta veinte veces más), aunque también parece estarlo con tumores sólidos (entre dos y cuatro veces más), como se ha constatado en el estudio. Con todo, hay que tener en cuenta que las muestras analizadas eran en su mayoría de sangre", ha dicho a DM Pérez-Jurado.

La primera vez que se planteó la alta frecuencia de 'mosaicos' genéticos fue en un trabajo español sobre cáncer de vejiga

A partir de estos datos se desprende que la determinación del mosaicismo mediante una muestra sanguínea, en principio circunscrita al ámbito de la investigación pura y dura, podría convertirse, una vez superada la validación y cuestiones de coste-efectividad, en una prueba para el cribado de las fases tempranas del desarrollo tumoral, tanto hematológico como sólido.

Posible biomarcador

"Nuestro trabajo es un estudio estático de trabajos GWAS; aún no tenemos parámetros evolutivos, aunque estamos trabajando para obtenerlos. No obstante, claramente sugiere que un análisis de este tipo va a ser útil para la detección precoz de diversos tumores o de otras enfermedades", considera el científico. Ahora, por ejemplo, en el NCI se está trabajando en ese sentido sobre población expuesta a agentes nocivos (productos químicos, radiación).

Entre los 189 autores que firman el estudio, hay científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid, la Clínica Universidad de Navarra (CUN), en Pamplona, y del Centro de Investigación en Epidemiología Medioambiental (Creal), en Barcelona. Uno de ellos, Juan Ramón González, del Creal-IMIM, ha realizado el desarrollo y optimización del método bioinformático de análisis, también publicado (BMC Bioinformatics 2011; 12: 166).

Hoy también en Nature Genetics y casi con el mismo título aparece otro estudio, coordinado por Bruce Weir, de la Universidad de Washington, en Seattle, con conclusiones prácticamente idénticas. Este trabajo, que cuenta con la participación del propio Stephen J. Chanock, analiza otros estudios GWAS, también recabados de los NIH, que corroboraran la alta frecuencia del mosaicismo. Pérez-Jurado alude ahora a lo que costó publicar por primera vez el hallazgo, hace dos años. "Si bien la muestra analizada era menor, también existía cierta reticencia entre la comunidad científica a dar crédito a que por la calle hubiese personas aparentemente sanas con una trisomía en el cromosoma 8".
(Nat Genet doi: 10.1038/ ng.2270/ 10.1038/ng.2271).

SARCOMAS INFANTILES

Ana Patiño, del Laboratorio de Pediatría de la Clínica Universidad de Navarra y otra de las autoras del trabajo, expone que "participamos en este trabajo porque llevamos desde 2008 colaborando con los investigadores principales del grupo, realizando estudios GWAS sobre osteosarcomas, a los que hemos aportado más de 100 casos, incluidos aquí también, como parte importante de la escasa muestra de pacientes menores de 40 años disponible".

El grupo de Patiño continuará con esta colaboración con el objetivo de identificar marcadores genéticos que estén relacionados con los sarcomas infantiles, "tanto los osteosarcomas, en un estudio que está en curso y ha sido sólo parcialmente publicado, así como en sarcoma de Ewing, cuyos resultados, producto de un trabajo colaborativo con otros centros europeos, han sido recientemente publicados (Nat Genet 2012; 44 (3): 323-7).".