Un equipo de la UB culmina la primera síntesis total de la madangamina D, una molécula de interés biomédico

Barcelona (15/07/2014) - Redacción

El trabajo se acaba de describir en un artículo de la prestigiosa revista 'Angewandte Chemie International Edition'

Las madangaminas, unas moléculas policíclicas de estructura compleja aisladas de esponjas marinas, son unos alcaloides de interés biomédico por su actividad citotóxica. Un equipo de la UB acaba de describir en un artículo de la prestigiosa revista 'Angewandte Chemie International Edition' la primera síntesis total de la madangamina D, un hito científico en este ámbito de la química orgánica. Este trabajo científico, el primero que describe la síntesis de un alcaloide del grupo de las madangamines, está firmado por los profesores Juan Bosch, Mercedes Amat y María Pérez, y los investigadores Roberto Ballette y Stefano Proto, todos ellos del Laboratorio de Química Orgánica de la Facultad de Farmacia y el Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB).

Las esponjas son unos de los organismos marinos más ricos en productos bioactivos, aunque en muchas ocasiones, como el caso de las madangaminas, las pequeñas cantidades de producto aislado hacen muy difícil el estudio en profundidad de su actividad biológica. Las madangaminas A y F, los dos alcaloides del grupo de los cuales se conocía la citotoxicidad, habían mostrado ser activos frente a diversas líneas celulares tumorales.

En esta línea, la síntesis de la madangamina D ha permitido evaluar la actividad citotóxica in vitro, que es similar a la mostrada por la madangamina A y resulta activa frente a líneas celulares de cáncer de colon humano y páncreas.

Para culminar con éxito la síntesis de la madangamina D, los expertos han utilizado los conocimientos adquiridos por el grupo de la UB en el uso de lactamas bicíclicas derivadas de la (R)-fenilglicinol para la síntesis enantioselectiva de compuestos nitrogenados y alcaloides de elevada complejidad estructural. A partir de una lactama de este tipo, se sintetiza de manera completamente estereocontrolada el núcleo diazatricíclico común a todas las madangaminas. Una vez obtenido este núcleo, se elaboran los anillos macrocíclicos de la madangamina D.

La síntesis ha permitido disponer por primera vez de una muestra pura de este producto natural, ya que cuando se aisló en pequeñas cantidades la madangamina D estaba impurificada con otro alcaloide de la misma familia (la madangamina E). Como consecuencia, el equipo de la UB ha podido hacer ensayos de bioactividad en colaboración con PharmaMar, empresa especializada en la investigación de fármacos de origen marino. Por otra parte, el hecho de haberla sintetizado de manera enantioselectiva ha permitido confirmar la configuración absoluta de esta familia de alcaloides.

Aparte de la dificultad inherente a un proceso sintético con un número elevado de etapas de síntesis (27 este caso) los puntos de máxima dificultad son la formación estereoselectiva de los diversos estereocentro presentes en el producto natural y la construcción de los anillos macrocíclicos del alcaloide.

Un hito científico en el mundo de la síntesis orgánica

Tal como explican los autores, "no hay ningún precedente sobre procesos de síntesis de alcaloides del grupo de las madangaminas. Había precedentes en la preparación del núcleo diazatricíclico central de estos alcaloides, pero en la serie racémica y, en la mayor parte de los casos, sin la funcionalización necesaria para la posterior construcción de los anillos macrocíclicos".

De hecho, la primera síntesis enantioselectiva del núcleo diazatricíclico de las madangaminas con funcionalización adecuada para acceder a estos productos naturales fue descrita en 2010 por este equipo de la UB, que forma parte del Centro de Investigación y Desarrollo en Síntesis Orgánica para la Industria quimicofarmacéutica (SINTEFARMA). En la actualidad, este grupo de la UB dispone de una metodología propia que permitirá sintetizar otros alcaloides de esta familia de moléculas a partir de un intermedio común.