en pacientes que no responden a los inhibidores
Hallan el mecanismo de resistencia a PI3K y AKT
Un grupo del VHIO ha descubierto el mecanismo por el que las células resisten a los inhibidores PI3K y AKT: la acumulación en el núcleo de la célula tumoral de altos niveles de la proteína beta-catenina permite frenar la muerte por apoptosis que provocan estos inhibidores.
Javier Granda Revilla. Barcelona | 21/05/2012 00:00
Un equipo de investigadores del Instituto de Oncología Valle de Hebrón (VHIO) de Barcelona ha identificado el mecanismo por el que, en cáncer de colon, algunos pacientes no responden favorablemente al tratamiento con nuevos fármacos como los inhibidores PI3K y AKT. Además, la beta-catenina ha demostrado su utilidad como biomarcador de predicción de respuesta al tratamiento. Los hallazgos se publican hoy en Nature Medicine.
Los inhibidores PI3K y AKT se están utilizando en la actualidad en muchos ensayos clínicos y para diferentes tipos de tumores. En el caso específico del cáncer de colon se ignoraba por qué muchos casos no ofrecen una buena respuesta a estos nuevos agentes.
"Hemos descubierto el mecanismo por el que las células resisten a estos tratamientos: la acumulación en el núcleo de la célula tumoral de altos niveles de la proteína beta-catenina permite frenar la muerte por apoptosis que provocan estos inhibidores. Por lo tanto, si se miden los niveles de beta-catenina nuclear en un paciente antes de tratarlo (puede realizarse por biopsia o si, al extirpar un tumor, se produce una recidiva), el oncólogo puede escoger un tratamiento diferente, porque sabe que el paciente no va a responder al tratamiento inicial de manera favorable", ha explicado Héctor G. Palmer, responsable del laboratorio de células madre y cáncer en el Instituto de Oncología Valle de Hebrón, en Barcelona, y primer firmante del trabajo.
De este modo, la beta-catenina se impone como biomarcador de predicción de respuesta que puede implantarse de la misma manera que se ha hecho con el receptor de estrógenos o el HER2 en tumores de mama.
Además, los investigadores han encontrado la manera de convertir a los pacientes resistentes en sensibles al tratamiento con inhibidores PI3K y AKT, eliminado la beta-catenina del núcleo: el tratamiento se basa en la administración conjunta de inhibidores PI3K y AKT con un inhibidor de tankyrasa que se encuentra en fase de investigación y que está siendo desarrollado por la compañía Novartis.
"Los inhidores de tankyrasa retiran finalmente la beta-catenina del núcleo, que se degrada rápidamente. La resistencia del tumor a la apoptosis recaía en la presencia de esta proteína y, al no existir, el tratamiento combinado provoca la muerte de las células tumorales. Se trata de un nuevo concepto y, a medio plazo y cuando estén disponibles estos nuevos fármacos, podrá incluirse en el tratamiento combinado a los pacientes inicialmente resistentes", ha resumido.
Confirmar la utilidad
Los datos de la investigación se han obtenido en modelos preclínicos experimentales y en muestras de pacientes de diferentes tipos de cáncer de colon que han confirmado las hipótesis de trabajo. Además, se han derivado células vivas de los pacientes después de cirugía para comprobar los mecanismos citados. La investigación se centra ahora en la efectividad de los inhibidores de tankyrasa. "Cuando este nuevo fármaco esté disponible para el tratamiento de pacientes, nosotros ya habremos podido confirmar desde nuestro laboratorio su utilidad en combinación. Y antes de probarlo en cualquier paciente sin tener en cuenta ningún parámetro, se podrá referir nuestra investigación y tener, de alguna manera, una prueba experimental de que la combinación de estos fármacos tiene muchas posibilidades de funcionar", ha precisado Palmer.
Los trabajos, apoyados por la Fundación Olga Torres, la Fundación Española Contra el Cáncer y el Instituto de Salud Carlos III, se han realizado fundamentalmente en el Valle de Hebrón. También han contado con la colaboración de Alberto Muñoz, del Instituto de Investigaciones Biomédicas del Consejo Superior de Investigaciones Científicos, de Madrid, una labor que Palmer considera "crucial".
(Nature Medicine; 2012; DOI: 10.1038/nm.2772).
Los inhibidores PI3K y AKT se están utilizando en la actualidad en muchos ensayos clínicos y para diferentes tipos de tumores. En el caso específico del cáncer de colon se ignoraba por qué muchos casos no ofrecen una buena respuesta a estos nuevos agentes.
"Hemos descubierto el mecanismo por el que las células resisten a estos tratamientos: la acumulación en el núcleo de la célula tumoral de altos niveles de la proteína beta-catenina permite frenar la muerte por apoptosis que provocan estos inhibidores. Por lo tanto, si se miden los niveles de beta-catenina nuclear en un paciente antes de tratarlo (puede realizarse por biopsia o si, al extirpar un tumor, se produce una recidiva), el oncólogo puede escoger un tratamiento diferente, porque sabe que el paciente no va a responder al tratamiento inicial de manera favorable", ha explicado Héctor G. Palmer, responsable del laboratorio de células madre y cáncer en el Instituto de Oncología Valle de Hebrón, en Barcelona, y primer firmante del trabajo.
De este modo, la beta-catenina se impone como biomarcador de predicción de respuesta que puede implantarse de la misma manera que se ha hecho con el receptor de estrógenos o el HER2 en tumores de mama.
Además, los investigadores han encontrado la manera de convertir a los pacientes resistentes en sensibles al tratamiento con inhibidores PI3K y AKT, eliminado la beta-catenina del núcleo: el tratamiento se basa en la administración conjunta de inhibidores PI3K y AKT con un inhibidor de tankyrasa que se encuentra en fase de investigación y que está siendo desarrollado por la compañía Novartis.
"Los inhidores de tankyrasa retiran finalmente la beta-catenina del núcleo, que se degrada rápidamente. La resistencia del tumor a la apoptosis recaía en la presencia de esta proteína y, al no existir, el tratamiento combinado provoca la muerte de las células tumorales. Se trata de un nuevo concepto y, a medio plazo y cuando estén disponibles estos nuevos fármacos, podrá incluirse en el tratamiento combinado a los pacientes inicialmente resistentes", ha resumido.
Confirmar la utilidad
Los datos de la investigación se han obtenido en modelos preclínicos experimentales y en muestras de pacientes de diferentes tipos de cáncer de colon que han confirmado las hipótesis de trabajo. Además, se han derivado células vivas de los pacientes después de cirugía para comprobar los mecanismos citados. La investigación se centra ahora en la efectividad de los inhibidores de tankyrasa. "Cuando este nuevo fármaco esté disponible para el tratamiento de pacientes, nosotros ya habremos podido confirmar desde nuestro laboratorio su utilidad en combinación. Y antes de probarlo en cualquier paciente sin tener en cuenta ningún parámetro, se podrá referir nuestra investigación y tener, de alguna manera, una prueba experimental de que la combinación de estos fármacos tiene muchas posibilidades de funcionar", ha precisado Palmer.
Los trabajos, apoyados por la Fundación Olga Torres, la Fundación Española Contra el Cáncer y el Instituto de Salud Carlos III, se han realizado fundamentalmente en el Valle de Hebrón. También han contado con la colaboración de Alberto Muñoz, del Instituto de Investigaciones Biomédicas del Consejo Superior de Investigaciones Científicos, de Madrid, una labor que Palmer considera "crucial".
(Nature Medicine; 2012; DOI: 10.1038/nm.2772).
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