p53: La proteína que marcó la lucha frente al cáncer

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p53: La proteína que marcó la lucha frente al cáncer
Sir David Lane, descubridor del oncogén p53, ha explicado a DIARIO MÉDICO la importancia de esta proteína en la lucha contra el cáncer. El investigador ha sido el invitado de la IX Lección Conmemorativa Eduardo Ortiz de Landázuri, que se ha celebrado en la Universidad de Navarra, y ha comentado que se trata del guardián del genoma, ya que cuando se producen alteraciones en una célula aumentan sus niveles y activan la reparación.
Paz Amatriain / Pamplona - 06/04/2009

David Lane es conocido por ser uno de los descubridores de una proteína que se considera como el elemento más trascendental en la defensa del organismo frente a los daños producidos en sus células. El punto clave llegó en 1979, cuando realizaba sus estudios posdoctorales en el Imperial College de Londres, y describió una proteína con un tamaño de 53 kilodaltons: la p53.

Usted descubrió la p53 cuando era muy joven. ¿Le ha marcado esta proteína su carrera?
-Absolutamente. A partir de este descubrimiento he dedicado toda mi carrera a entender la función de este gen en una situación normal de una célula, a por qué es tan importante que se altere en cáncer y a buscar, basándome en estos conocimientos, estrategias diagnósticas y terapéuticas para el cáncer. Incluso mucha gente me ha preguntado: ¿cómo es posible que estés trabajando siempre en lo mismo? Pero es fascinante. Al principio trabajábamos un grupo muy pequeño, en el que había muy buen ambiente, todos colaborábamos e investigábamos juntos. Además, también tengo una vinculación personal con el cáncer, ya que mi padre murió por esta enfermedad.

¿Qué retos tiene todavía en la cabeza?
-Un fármaco. Seguiré trabajando duro hasta que lo consiga.

The antibodies, su manual sobre métodos inmunoquímicos, es un best-seller científico, con más de 45.000 ejemplares vendidos. ¿Tiene inquietudes docentes?
-Adoro enseñar, comunicar, hablar. Es algo muy importante: hay que trabajar para ser capaz de transmitir. Creo que el científico tiene que tener su parte intelectual y su parte física. La física es la técnica, pero es fundamental transmitirlas, innovar técnicamente. Para mí fue un reto escribir este libro, en el que traté de transmitir todos mis conocimientos técnicos, algo fundamental para la evolución de la ciencia, ya que todos los descubrimientos se consiguen gracias a técnicas sobre las que se va avanzando.

¿Qué consejo da a los jóvenes investigadores que empiezan ahora?
-Que sean independientes, valientes, y que lean y piensen mucho.

¿Cómo fue el descubrimiento de p53?
-Estábamos trabajando con un tipo de virus, el SV40, que produce una proteína, el antígeno T, responsable del cáncer. Sabíamos que ahí había algo muy importante. Nos imaginábamos que ese antígeno se unía a algo dentro de la célula, que hacía que se volviera tumoral. Lo que hicimos fue pescar el antígeno T, y vimos qué proteína iba unida a él: la p53. Nos dimos cuenta de que esto debía ser una cosa bastante interesante, porque es una proteína a través de la cual la célula se volvía maligna. Seguimos trabajando durante diez años tratando de dilucidar su importancia, hasta tal punto que hubo algún momento en el que mi director me dijo "esto es muy aburrido, vamos a dedicarnos a otra cosa". Pero seguimos, y en el año 1989 descubrimos que más de la mitad de los cánceres tienen mutada esta proteína.

¿Por qué el apodo de guardián del genoma?
-Porque hace referencia a su papel de vigilancia. Tuvimos que demostrar que eso era cierto, así que un estudiante de mi grupo expuso la piel de su mano a dosis altas de rayos ultravioleta, y luego recogió muestras para ver si efectivamente las células respondían al daño producido por la radiación a través de la proteína.

Y ¿cómo responde la proteína?
-Lo que hace la proteína es unirse al ADN de la célula y provocar la expresión de unos genes e inhibir la de otros. Esto afecta a dos mecanismos: a la división y a la apoptosis. Desde el principio desarrollamos herramientas para estudiar el p53, y generamos muchos resultados con unas proteínas, los anticuerpos, que reconocían esta proteína y que les permitía estudiar la acumulación, su expresión anormal en los tumores.

Otro punto clave fue el descubrimiento de su función. En una célula normal los niveles son muy bajos. Pero en cuanto sufre algún tipo de daño sus niveles suben y la célula responde defendiéndose del daño. Ahí está la clave de por qué este gen es importante en cáncer, ya que responde a los daños que provoca. Es un supresor tumoral; un gen que defiende a la célula y al organismo de los tumores, y a cualquier daño que puede afectar a la célula y desencadenar un cáncer.

La alteración de p53, ¿aparece en todos los tipos de cáncer?
-Hay tumores, como el cáncer de pulmón, en los que el 56 por ciento de los casos aparecen con mutación del p53. Sabemos que en algunos no está mutado, como el de cérvix. Hay otros tipos tumorales, como el melanoma, en el que no se sabe cuál es la razón para que no haya alteración de p53, o los tumores infantiles, en los que no se sabe el porqué del bajo porcentaje de inactivación. Son tumores que suelen responder bien al tratamiento, con lo cual podría existir una relación entre el estado de este gen y la respuesta al tratamiento. Otra evidencia de que p53 es muy importante en cáncer es que se han registrado casos muy raros de familias que, por una deficiencia genética, tienen en sus células niveles de p53 más bajos. Se trata de familias en las que los individuos son muy proclives a desarrollar cáncer.

¿Cómo puede aplicarse todo el conocimiento de p53 para el tratamiento de tumores?
-El próximo paso será utilizar todo el conocimiento para aplicarlo a la clínica. Se podrían desarrollar sistemas de detección de cáncer basados en las alteraciones de p53. A los pacientes se les podría tratar de una manera u otra según tengan o no alterado el p53. Incluso se podrían desarrollar fármacos específicos, pero esto no es fácil porque no es una enzima; es una proteína que en cáncer está inactivada y se trata de activar.

La estrategia de tratamiento más prometedora y en la que más se está trabajando es la terapia génica. Los resultados que se han obtenido son lo suficientemente buenos como para que lo hayan autorizado. En China desde el año 2003 se puede tratar a pacientes con terapia génica reemplazando p53, situación que no sucede ni en Europa ni en Estados Unidos, por los problemas asociados.