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11 SEP 13 | Acción farmacológica y eficacia clínica Mecanismo de Acción de la Pregabalina La acción farmacológica de Pregabalina en algunas de sus múltiples indicaciones clínicas.

Dres. Stahl S, Porreca F, Clair A y colaboradores
SIIC
Trends in Pharmacological Sciences 34(6):332-339, Jun 2013
  Introducción

La pregabalina y la gabapentina son ligandos específicos de la subunidad proteica auxiliar alfa2- delta (alfa2D) de los canales de calcio dependientes del voltaje, que se encuentran en las terminaciones presinápticas de las neuronas cerebrales y de la médula espinal.
Los datos de los estudios realizados en animales y en modelos transgénicos de ratones demostraron que la unión de la pregabalina al subtipo 1 de la subunidad alfa2D (alfa2D-1) es necesaria y, probablemente suficiente, para modular la nocicepción, la acción ansiolítica y anticonvulsiva; mientras que el subtipo 2 (alfa2D-2) no parece estar involucrado en los efectos farmacológicos, al menos para la acción ansiolítica de la pregabalina.
La Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. aprobó la pregabalina como tratamiento adjunto de las convulsiones parciales en los adultos y para el dolor asociado con la neuropatía periférica diabética, la neuralgia posherpética, la fibromialgia y el dolor neuropático asociado con la lesión medular; en la Unión Europea, se la aprobó para el dolor neuropático central y periférico, el trastorno de ansiedad generalizado (TAG) y como terapia adjunta de la epilepsia.
Además, en diversos estudios aleatorizados se evaluó su uso en indicaciones no aprobadas por la FDA que indicaron que puede ser útil en el síndrome de piernas inquietas (SPI), la vejiga hiperactiva y el dolor posterior al accidente cerebrovascular, situaciones en las que redujo los síntomas.
La pregabalina incrementa el sueño de ondas lentas y la duración total del sueño en situaciones de dolor o ansiedad.
En ensayos preclínicos y con animales, se encontraron efectos antidepresivos de la pregabalina y la gabapentina que parecen estar mediados por la unión a la subunidad alfa2D.
Los efectos adversos más frecuentes fueron mareos, somnolencia, aumento de peso y edemas periféricos.
Los trastornos en los cuales la pregabalina fue eficaz se relacionaron con la desregulación o la hiperexcitación neuronal en el SNC. En esta reseña se analiza cómo la unión de la pregabalina a la subunidad alfa2D en diferentes regiones del SNC contribuye con su actividad clínica y con el perfil de efectos adversos.
Sitios moleculares y anatómicos de acción
Tanto la pregabalina como la gabapentina se relacionan química y farmacológicamente con las drogas aminoácidas utilizadas para evitar las convulsiones parciales en la epilepsia y para el tratamiento de algunos tipos de dolor neuropático.
A pesar de su semejanza química con el ácido gamma aminobutírico (GABA), ambos fármacos no actúan específicamente sobre los receptores GABA o las sinapsis gabaérgicas. Las pruebas actuales indican que su actividad funcional se debe exclusivamente a la unión con la subunidad alfa2D.
La afinidad de la pregabalina y la gabapentina por esa subunidad es nanomolar, en tanto que las acciones fisiológicas son micromoleculares. Ambos fármacos reducen un 15% a 35% la liberación de glutamato de las terminaciones presinápticas y también la liberación de GABA, acetilcolina, sustancia P y monoaminas (noradrenalina).
Efectos de la pregabalina sobre la epilepsia
La pregabalina y la gabapentina elevan el umbral para las convulsiones parciales y las convulsiones tónico-clónicas secundariamente generalizadas, pero no evitan las crisis de ausencia generalizadas. En congruencia con la actividad clínica, las subunidades alfa2D-1 se localizan en las áreas en las cuales se originan las convulsiones parciales (corteza entorrinal, piriforme e insular; amígdala; hipocampo) y su expresión es más débil en el tálamo, zona donde se inician las crisis de ausencia.
Tanto la pregabalina como la gabapentina no incrementan la transmisión gabaérgica o inhiben los canales de sodio, como lo hacen otros anticonvulsivos. La reducción de la acción excitatoria del glutamato de la pregabalina también la comparten otros agentes que reducen las convulsiones parciales y las tónico-clónicas generalizadas, sin efectos sobre las crisis de ausencia. No obstante, esta modulación sobre las sinapsis glutaminérgicas debe ser limitada para evitar el compromiso de funciones cerebrales vitales. Al respecto, los agentes que suprimen las sinapsis glutaminérgicas no son clínicamente útiles. Un estudio reciente en ratas indicó que el tratamiento con gabapentina reduce las convulsiones postraumáticas mediante la actividad neuroprotectora y la disminución en las sinapsis glutaminérgicas excitatorias.
Acción de la pregabalina para reducir la hiperalgesia, la sensibilización central y el dolor crónico
La  gabapentina y la pregabalina son activas en los estados de procesamiento nociceptivo facilitado probablemente asociados con la sensibilización central; la subunidad alfa2D-1 se expresa densamente en el asta dorsal espinal.
Las pruebas indican que la pregabalina reduce las respuestas dolorosas exacerbadas a partir del procesamiento doloroso facilitado y la sensibilización central a nivel de la médula espinal y, posiblemente, en otros sitios del sistema nervioso. Tanto la pregabalina como la gabapentina son eficaces en los modelos preclínicos de dolor neuropático y, en los estudios en seres humanos, se demostró que ambas reducen la sensibilización experimental y el dolor.
La posibilidad de que los fármacos que actúan sobre la subunidad alfa2D puedan alterar las vías moduladoras descendentes del dolor se estudió en modelos con animales. Los hallazgos indicaron que las actividades antinociceptivas de la pregabalina se relacionan con la actividad descendente noradrenérgica y serotoninérgica que modula la transmisión del dolor en la médula espinal.
Acción de la pregabalina para reducir la ansiedad
Los datos preclínicos en modelos de ansiedad en ratones relacionaron los efectos ansiolíticos de la pregabalina con la actividad sobre la subunidad alfa2D-1. Esta subunidad se expresa en la corteza piriforme, la corteza insular y la amígdala, áreas involucradas en el procesamiento emocional y la conciencia interoceptiva (conciencia del estado corporal interno), incluso para otros ansiolíticos que actúan en sitios moleculares diferentes.
Estas observaciones a partir de estudios por neuroimágenes funcionales relacionaron la acción terapéutica de la pregabalina en los trastornos de ansiedad con la de otros ansiolíticos. Los estudios clínicos bien diseñados, en gran escala y controlados con placebo demostraron que la pregabalina reduce significativamente los síntomas de ansiedad en el TAG y el trastorno por ansiedad social.
El fármaco demostró acción sobre los síntomas psíquicos y somáticos como las benzodiacepinas, pero con menos efectos sobre la función cognitiva y la sedación, y está aprobado para el tratamiento del TAG en la Unión Europea.
Acción de la pregabalina en el SPI
Si bien la causa del SPI se desconoce, se propone que intervendrían en su fisiopatogenia la deficiencia de hierro y la disfunción dopaminérgica. Se cree que en el SPI se altera la coordinación normal de este sistema, con la consiguiente facilitación (desinhibición) de los reflejos espinales que producen las parestesias y los movimientos periódicos de los miembros.
Es posible que la pregabalina reduzca la excitabilidad neuronal espinal al moderar la liberación de neurotransmisores excitatorios y también al modular las vías descendentes facilitadoras. Sin embargo, todavía no se aprobó en los EE.UU. para el tratamiento de este síndrome.
Acción de la pregabalina para disminuir el sueño de ondas lentas
La pregabalina reduce los trastornos del sueño relacionados con la ansiedad en pacientes con TAG y el dolor en pacientes con neuropatía periférica diabética o posherpética. También incrementó el sueño de ondas lentas y la atención durante el día en personas con epilepsia e insomnio. Se cree que el efecto de la pregabalina sobre el sueño es consecuencia de su unión a la subunidad alfa2D, aunque no se estudió el mecanismo del incremento del sueño de ondas lentas con los agentes que actúan sobre esta unidad.
La pregabalina no está aprobada para incrementar el sueño de ondas lentas o tratar las alteraciones del sueño en los EE.UU. ni en la Unión Europea. Los datos obtenidos en modelos con animales de lesión nerviosa relacionaron los fármacos que actúan sobre la subunidad alfa2D con la reducción de la liberación presináptica de GABA en el locus coeruleus (LC) para restaurar la inhibición descendente noradrenérgica.
Resta investigar si la prolongación del sueño de ondas lentas se debe al mismo mecanismo y si la desregulación de la actividad neuronal noradrenérgica del LC por las interneuronas gabaérgicas es la causa del dolor y los trastornos del sueño en la neuralgia posherpética y en la neuropatía periférica dolorosa diabética.
Efectos adversos de la pregabalina relacionados con la dosis
Los dos efectos adversos más frecuentes de la pregabalina, con independencia de su indicación o uso, son los mareos (vértigo) y la somnolencia, que suelen relacionarse con la dosis. Habitualmente son leves a moderados, se producen poco después del inicio de la terapia y casi siempre se resuelven con el tiempo. La pregabalina parece enlentecer levemente la actividad de la red neocortical.
La contribución de las subunidades alfa2D-1 y alfa2D-2 con respecto a algunos efectos de la pregabalina (mareos, inducción del sueño, ataxia) se desconoce. Sus efectos sobre la cognición y la coordinación pueden deberse a la disminución del ingreso de calcio en los canales de calcio tipos P, Q y N en la neocorteza, el cerebelo y el tronco cerebral, con la reducción en la liberación de diversos neurotransmisores. La inhibición del ingreso de calcio en este tipo de canales también puede asociarse con el aumento del peso provocado por la pregabalina y que es dependiente de la dosis.
♦ SIIC-Sociedad Iberoamericana de Información Científica