Un fallo en el reciclaje interno de los recolectores de residuos del cerebro puede contribuir al Alzheimer
06/09/2013 - E.P.
En la enfermedad de Alzheimer, según este estudio, es la microglia la que presenta un defecto en el programa de reciclado interno
Un sistema de eliminación de desechos defectuoso en las células inmunes residentes del cerebro puede ser un importante contribuyente a la enfermedad neurodegenerativa de Alzheimer, según ha detectado un equipo de científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, en Palo Alto, California, Estados Unidos.
Las investigaciones previas muestran que este defecto aparece en los cerebros de pacientes que murieron de enfermedad de Alzheimer, por lo que se entiende que algún día puede llegar a ser una manera eficaz de prevenir o retrasar el curso de la patología, según la investigación publicada en 'Neuron'.
"Tuvimos la suerte de poder comparar la microglía, las células inmunológicas propias del cerebro, de cinco pacientes que murieron de la enfermedad de Alzheimer con cinco hijos que murieron por otras causas", dijo Tony Wyss-Coray, profesor de Neurología y Ciencias Neurológicas en la Escuela de Medicina y científico de investigación en el Consejo de Asuntos Veteranos del Sistema de Salud de Palo Alto.
"Y descubrimos que en la enfermedad de Alzheimer, la microglía es defectuosa. Una de las funciones principales de estas células, la eliminación de la basura, se deteriora", explica Wyss-Coray, autor principal del estudio y que fue becario postdoctoral con Kurt Lucin.
Las microglías, uno de varios tipos de células importantes en el cerebro, sirven como policía y recolector de basura. Estas células inmunes vigilan permanentemente el cerebro para que todo funcione sin problemas, de forma que cuando tienen la información de que hay un patógeno o detectan una célula muerta o un grupo de proteínas detritus, se activan para eliminarlas.
Todo ello lo hacen mediante un proceso llamado fagocitosis, que realizan muchas células. "Si no se eliminan todos los detritus del cerebro de manera eficiente, los desechos pueden desencadenar inflamación y el consiguiente daño a las neuronas", concretó.
Las proteínas denominadas receptores fagocíticos en la superficie de la microglía vigilan las señales características de detritus, las células muertas y sustancias potencialmente tóxicas como la beta-amiloide (beta-A), una proteína ampliamente implicada en la enfermedad de Alzheimer que es propensa a agruparse en placas que abundan en los cerebros de enfermos de Alzheimer y, en menor medida, en las personas a medida que envejecen.
Cuando una proteína o un trozo de resto celular queda sujeto por un receptor fagocítico, parte de la membrana externa de la célula microglial forma una burbuja que encierra el objetivo, migra hacia el interior y lo funde con la maquinaria digestiva de alta potencia de la célula, que descompone el contenido ingerido.
Los receptores de fagocitosis, que han llegado de las membranas que envuelven el material ingerido, sin embargo, no se digieren, sino que son reciclados, destacó Wyss-Coray. "La microglía no fabrica constantemente nuevos receptores. En su lugar, los ya existentes se devuelven a la membrana celular por un sofisticado complejo multiproteico llamado retromer, que coge efectivamente los receptores internalizados y los envía de nuevo a la superficie celular".
Sin embargo, un defecto en el programa de reciclado interno de la microglía, como muestra el nuevo estudio, puede resultar en una fagocitosis defectuosa, que a su vez podría permitir que beta-A se acumule en los cerebros durante el envejecimiento. Así, recientemente se ha descubierto que una mutación rara en un receptor fagocítico clave que se une a beta-A confiere un riesgo de tres a cuatro veces mayor para la enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores creen que han encontrado un culpable: la beclina, una proteína que se expresa en todas las células del cuerpo y se sabe que es crucial para la supervivencia. Estos expertos encontraron que las deficiencias en esta proteína reducen la capacidad del retromer de devolver los receptores fagocíticos de nuevo a la superficie celular microglial, con desagradables consecuencias para las neuronas en el cerebro.
Beclina y el aparato retromer son similares en ratones y seres humanos, por lo que Wyss-Coray y sus colegas analizaron ratones con la microglía alterada para reducir los niveles de beclina en más de la mitad. La microglía con bajos niveles de beclina resultó ser menos eficiente engullendo perlas de látex, un indicador de desechos celulares, que una microglía con niveles normales de beclina.
Cuando los científicos inyectaron beta-A en el cerebro de ratones normales, la microglía limpia esta sustancia rápidamente, destacó Wyss-Coray, mientras que en ratones con deficiencia de beclina, la microglía necesitó mucho más tiempo para hacer el trabajo. Los investigadores también demostraron que en las células deficientes en beclina se vio gravemente afectado el reciclaje de un receptor fagocítico que se une beta-A.
Aparentemente, se requiere beclina para una adecuada función retromer, dijo Wyss-Coray. "Para nuestra sorpresa, si los niveles de beclina eran bajos, todos los componentes clave de retromer se reducían drásticamente. Así, el receptor puede no volver porque los elementos de retromer no están allí", afirma.
Cuando el equipo de investigadores comparó los cerebros de autopsias de cinco pacientes con Alzheimer y cinco personas que habían muerto por otras causas, vieron que los niveles de beclina y al menos uno de los componentes de la proteína de retromer disminuyeron hasta en un 80 por ciento en los cerebros con Alzheimer.
"No esperábamos ver diferencias tan drásticas en estas proteínas en el tejido humano. Esto no se ha demostrado previamente para cualquier proteína en la microglía humana", subrayó Wyss-Coray. A su juicio, los resultados son "muy interesantes", por lo que si son precisos, muestran una manera en la que la microglía puede llegar a ser disfuncional y sus consecuencias.
Wyss-Coray dijo que todavía no se sabe qué provoca inicialmente la caída de los niveles de beclina, pero otros experimentos sugieren que los déficits de beclina en cerebros con Alzheimer probablemente no son consecuencia de la acumulación de depósitos de beta-A, pero que le preceden y pueden estar contribuyendo a la patología.
Estos resultados pueden ser relevantes no sólo para la enfermedad de Alzheimer sino también para otras enfermedades cerebrales relacionadas con la edad. De hecho, se ha identificado una mutación en una proteína retromer implicada en el Parkinson, agregó Wyss-Coray. "Si declive el de beclina resulta ser una parte del envejecimiento normal, con el tiempo podrían surgir beta-A u otros agregados de proteínas, como los que se producen en la enfermedad de Parkinson", concluye.
Las investigaciones previas muestran que este defecto aparece en los cerebros de pacientes que murieron de enfermedad de Alzheimer, por lo que se entiende que algún día puede llegar a ser una manera eficaz de prevenir o retrasar el curso de la patología, según la investigación publicada en 'Neuron'.
"Tuvimos la suerte de poder comparar la microglía, las células inmunológicas propias del cerebro, de cinco pacientes que murieron de la enfermedad de Alzheimer con cinco hijos que murieron por otras causas", dijo Tony Wyss-Coray, profesor de Neurología y Ciencias Neurológicas en la Escuela de Medicina y científico de investigación en el Consejo de Asuntos Veteranos del Sistema de Salud de Palo Alto.
"Y descubrimos que en la enfermedad de Alzheimer, la microglía es defectuosa. Una de las funciones principales de estas células, la eliminación de la basura, se deteriora", explica Wyss-Coray, autor principal del estudio y que fue becario postdoctoral con Kurt Lucin.
Las microglías, uno de varios tipos de células importantes en el cerebro, sirven como policía y recolector de basura. Estas células inmunes vigilan permanentemente el cerebro para que todo funcione sin problemas, de forma que cuando tienen la información de que hay un patógeno o detectan una célula muerta o un grupo de proteínas detritus, se activan para eliminarlas.
Todo ello lo hacen mediante un proceso llamado fagocitosis, que realizan muchas células. "Si no se eliminan todos los detritus del cerebro de manera eficiente, los desechos pueden desencadenar inflamación y el consiguiente daño a las neuronas", concretó.
Las proteínas denominadas receptores fagocíticos en la superficie de la microglía vigilan las señales características de detritus, las células muertas y sustancias potencialmente tóxicas como la beta-amiloide (beta-A), una proteína ampliamente implicada en la enfermedad de Alzheimer que es propensa a agruparse en placas que abundan en los cerebros de enfermos de Alzheimer y, en menor medida, en las personas a medida que envejecen.
Cuando una proteína o un trozo de resto celular queda sujeto por un receptor fagocítico, parte de la membrana externa de la célula microglial forma una burbuja que encierra el objetivo, migra hacia el interior y lo funde con la maquinaria digestiva de alta potencia de la célula, que descompone el contenido ingerido.
Los receptores de fagocitosis, que han llegado de las membranas que envuelven el material ingerido, sin embargo, no se digieren, sino que son reciclados, destacó Wyss-Coray. "La microglía no fabrica constantemente nuevos receptores. En su lugar, los ya existentes se devuelven a la membrana celular por un sofisticado complejo multiproteico llamado retromer, que coge efectivamente los receptores internalizados y los envía de nuevo a la superficie celular".
Sin embargo, un defecto en el programa de reciclado interno de la microglía, como muestra el nuevo estudio, puede resultar en una fagocitosis defectuosa, que a su vez podría permitir que beta-A se acumule en los cerebros durante el envejecimiento. Así, recientemente se ha descubierto que una mutación rara en un receptor fagocítico clave que se une a beta-A confiere un riesgo de tres a cuatro veces mayor para la enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores creen que han encontrado un culpable: la beclina, una proteína que se expresa en todas las células del cuerpo y se sabe que es crucial para la supervivencia. Estos expertos encontraron que las deficiencias en esta proteína reducen la capacidad del retromer de devolver los receptores fagocíticos de nuevo a la superficie celular microglial, con desagradables consecuencias para las neuronas en el cerebro.
Beclina y el aparato retromer son similares en ratones y seres humanos, por lo que Wyss-Coray y sus colegas analizaron ratones con la microglía alterada para reducir los niveles de beclina en más de la mitad. La microglía con bajos niveles de beclina resultó ser menos eficiente engullendo perlas de látex, un indicador de desechos celulares, que una microglía con niveles normales de beclina.
Cuando los científicos inyectaron beta-A en el cerebro de ratones normales, la microglía limpia esta sustancia rápidamente, destacó Wyss-Coray, mientras que en ratones con deficiencia de beclina, la microglía necesitó mucho más tiempo para hacer el trabajo. Los investigadores también demostraron que en las células deficientes en beclina se vio gravemente afectado el reciclaje de un receptor fagocítico que se une beta-A.
Aparentemente, se requiere beclina para una adecuada función retromer, dijo Wyss-Coray. "Para nuestra sorpresa, si los niveles de beclina eran bajos, todos los componentes clave de retromer se reducían drásticamente. Así, el receptor puede no volver porque los elementos de retromer no están allí", afirma.
Cuando el equipo de investigadores comparó los cerebros de autopsias de cinco pacientes con Alzheimer y cinco personas que habían muerto por otras causas, vieron que los niveles de beclina y al menos uno de los componentes de la proteína de retromer disminuyeron hasta en un 80 por ciento en los cerebros con Alzheimer.
"No esperábamos ver diferencias tan drásticas en estas proteínas en el tejido humano. Esto no se ha demostrado previamente para cualquier proteína en la microglía humana", subrayó Wyss-Coray. A su juicio, los resultados son "muy interesantes", por lo que si son precisos, muestran una manera en la que la microglía puede llegar a ser disfuncional y sus consecuencias.
Wyss-Coray dijo que todavía no se sabe qué provoca inicialmente la caída de los niveles de beclina, pero otros experimentos sugieren que los déficits de beclina en cerebros con Alzheimer probablemente no son consecuencia de la acumulación de depósitos de beta-A, pero que le preceden y pueden estar contribuyendo a la patología.
Estos resultados pueden ser relevantes no sólo para la enfermedad de Alzheimer sino también para otras enfermedades cerebrales relacionadas con la edad. De hecho, se ha identificado una mutación en una proteína retromer implicada en el Parkinson, agregó Wyss-Coray. "Si declive el de beclina resulta ser una parte del envejecimiento normal, con el tiempo podrían surgir beta-A u otros agregados de proteínas, como los que se producen en la enfermedad de Parkinson", concluye.
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