Revelan cómo la proteína beta-amiloide puede causar la enfermedad de Alzheimer
ABCSALUD
Última revisión jueves 19 de septiembre de 2013
Imagen de la sinpasis neuronal. ERIC SMITH, CARLA SCHALTZ Y TAEHO KIMJ
¿Qué fue antes, el huevo o la gallina? O, si hablamos de la enfermedad de Alzheimer, ¿la enfermedad o las placas de la proteína amiloide? Desde hace tiempo los investigadores estudian relación causa-efecto-causa sin llegar a una conclusión definitiva. Pero ahora, al menos y gracias a un trabajo de la Universidad de Stanford (EE.UU.), ya sabemos algo; la proteína como beta-amiloide comienza destruyendo la sinapsis -conexiones neuronales- antes de que se formen las placas de proteínas que terminan por destruir y matar as las neuronas.
En vísperas del Día Mundial del Alzheimer, que se celebra el 21 de septiembre, el trabajo que se publica en Science sugiere que la enfermedad de Alzheimer comienza a manifestarse mucho antes de que la formación de placa se haga evidente.
Para la investigadora Carla Shatz, el estudio realizado en ratones y en tejido de cerebros humanos, puede ayudar a explicar los reiterados fracasos que se han ido produciendo en los últimos años de los distintos ensayos clínicos que tratan de frenar la progresión de la enfermedad de Alzheimer liberando farmacológicamente al cerebro de las placas amiloides. Y, reconoce la autora del trabajo, también allana el camino para encontrar tratamientos mejores para las etapas más iniciales de la enfermedad.
Las etapas iniciales de la vida de la proteína beta amiloide son solitarias, pero pronto tiende a amontonarse, inicialmente en pequeños grupos que siguen siendo solubles y puede viajar libremente en el cerebro, y finalmente se acumula en las placas que son características del alzhéimer. Gracias a esta trabajo se sabe, por vez primera, que estas «reuniones» de la proteína buscan la colaboración de un receptor neuronal, iniciando así un proceso intercelular que socava sus conexiones o sinapsis con otras células nerviosas, proceso fundamental para almacenar recuerdos, procesar sentimientos y emociones, y planificar y ordenar la forma en que movemos el cuerpo. Sin embargo, la fuerza relativa de estas conexiones puede cambiar en respuesta a nuevas experiencias.
El ratón modelo
Los investigadores han empleado una cepa experimental de ratón que es muy susceptible a las deficiencias sinápticas y cognitivas del alzhéimer y ha demostrado que si estos roedores carecían de una proteína normalmente ubicada muy cerca de las sinapsis, eran resistentes a la descomposición de la memoria y la pérdida de sinapsis asociada con el trastorno. Así, el trabajo ha demostrado por vez primera que dicha proteína, llamada PirB, es un «receptor de alta afinidad con beta-amiloide en su forma de grupo soluble»; es decir, que los grupos beta-amiloide solubles se adhieren a PirB con mucha fuerza, provocando destrucción de las sinapsis.
Para probar estos resultados, el equipo de Shatz ha usado una cepa de ratones diseñados genéticamente con un genoma con dos copias mutadas de genes humanos separados, que predisponen a los individuos a la enfermedad de Alzheimer. Cuando ambas mutaciones están presentes en ratones, que normalmente nunca desarrollan placas de amiloide, el resultado es una abundante deposición de la placa amiloide con la edad avanzada, así como una eventual disminución en el rendimiento en diversas pruebas de memoria. «Siempre me ha parecido extraño que los ratones y, de hecho, todos los modelos de ratón de alzhéimer no parecen tener ningún problema con la memoria hasta que envejecen. Los cerebros de estos ratones tienen altos niveles de beta-amiloide en una edad muy temprana», apunta.
Antes las placas
Entonces Shatz se preguntó si podría ser una medida más sensible de los efectos precoces de beta-amiloide en los cerebros jóvenes. Ya en 2012 demostró que una región en particular del cerebro del ratón, cuya constitución de sinapsis son normalmente bastante ágiles en el cambio de sus puntos fuertes en respuesta a las primeras experiencias de la vida, no mostró tal flexibilidad en pequeños roedores propensos al alzhéimer, lo que sugiere que los efectos sutiles relacionados con el Alzheimer pueden aparecer mucho antes de la formación de placas o la pérdida de memoria.
Eso hizo que Shatz se cuestionara si la eliminación de PirB de la cepa de ratón de la enfermedad de Alzheimer podría restaurar esa flexibilidad y los experimentos demostraron que los cerebros de los ratones jóvenes con Alzheimer en los que estaba ausente PirB se conservan similares a los de los normales.
Junto a Taeho Kim, investigador en el laboratorio de Shatz y autor principal del nuevo estudio, avanzó una hipótesis que había barajado en 2011: quizás PirB y beta -amiloide son vinculantes. Otros experimentos demostraron que, efectivamente, beta-amiloide se une fuertemente a PirB. Mientras PirB es específicamente una proteína de ratón, Kim también identificó por primera vez un receptor beta-amiloide análogo en el cerebro humano: una proteína llamada LilrB2 y, en otro experimento, este investigador comparó proteínas en los cerebros de los ratones con Alzheimer que carecen de PirB con los de roedores con la enfermedad que expresan PirB.
En pacientes
De esta forma, los científicos encontraron un aumento significativo de la actividad por parte de unas pocas proteínas, en particular, una enzima llamada cofilina. Estudios posteriores también hallaron que la actividad de la cofilina en la autopsia de los cerebros de pacientes de alzhéimer es sustancialmente más alta que en los cerebros de personas que no tienen el trastorno. Así, la cofilina trabaja para romper la actina, una proteína esencial para el mantenimiento de la estructura sináptica. Como el nuevo estudio también exhibió, la vinculación de beta-amiloide con PirB provoca cambios bioquímicos de la cofilina que aceleran la ruptura de la actina, desmontando la actividad sináptica. «Sin actina, no hay sinapsis», resumió Shatz .
La hipótesis de Kim parece ser correcta porque beta-amiloide se une a PirB y, como demostraron los investigadores, a su análogo humano, LilrB2, impulsando la actividad de la cofilina y quebrando la integridad estructural de la sinapsis. Shatz sugiere además que los fármacos que bloquean la unión a PirB en las superficies de las células del nervio con beta-amiloide podrían ser capaces de ejercer un efecto terapéutico.
Las decisiones relativas a la salud deben ser tomadas por un profesional sanitario, considerando las características únicas del paciente.
En vísperas del Día Mundial del Alzheimer, que se celebra el 21 de septiembre, el trabajo que se publica en Science sugiere que la enfermedad de Alzheimer comienza a manifestarse mucho antes de que la formación de placa se haga evidente.
Para la investigadora Carla Shatz, el estudio realizado en ratones y en tejido de cerebros humanos, puede ayudar a explicar los reiterados fracasos que se han ido produciendo en los últimos años de los distintos ensayos clínicos que tratan de frenar la progresión de la enfermedad de Alzheimer liberando farmacológicamente al cerebro de las placas amiloides. Y, reconoce la autora del trabajo, también allana el camino para encontrar tratamientos mejores para las etapas más iniciales de la enfermedad.
Las etapas iniciales de la vida de la proteína beta amiloide son solitarias, pero pronto tiende a amontonarse, inicialmente en pequeños grupos que siguen siendo solubles y puede viajar libremente en el cerebro, y finalmente se acumula en las placas que son características del alzhéimer. Gracias a esta trabajo se sabe, por vez primera, que estas «reuniones» de la proteína buscan la colaboración de un receptor neuronal, iniciando así un proceso intercelular que socava sus conexiones o sinapsis con otras células nerviosas, proceso fundamental para almacenar recuerdos, procesar sentimientos y emociones, y planificar y ordenar la forma en que movemos el cuerpo. Sin embargo, la fuerza relativa de estas conexiones puede cambiar en respuesta a nuevas experiencias.
El ratón modelo
Los investigadores han empleado una cepa experimental de ratón que es muy susceptible a las deficiencias sinápticas y cognitivas del alzhéimer y ha demostrado que si estos roedores carecían de una proteína normalmente ubicada muy cerca de las sinapsis, eran resistentes a la descomposición de la memoria y la pérdida de sinapsis asociada con el trastorno. Así, el trabajo ha demostrado por vez primera que dicha proteína, llamada PirB, es un «receptor de alta afinidad con beta-amiloide en su forma de grupo soluble»; es decir, que los grupos beta-amiloide solubles se adhieren a PirB con mucha fuerza, provocando destrucción de las sinapsis.
Para probar estos resultados, el equipo de Shatz ha usado una cepa de ratones diseñados genéticamente con un genoma con dos copias mutadas de genes humanos separados, que predisponen a los individuos a la enfermedad de Alzheimer. Cuando ambas mutaciones están presentes en ratones, que normalmente nunca desarrollan placas de amiloide, el resultado es una abundante deposición de la placa amiloide con la edad avanzada, así como una eventual disminución en el rendimiento en diversas pruebas de memoria. «Siempre me ha parecido extraño que los ratones y, de hecho, todos los modelos de ratón de alzhéimer no parecen tener ningún problema con la memoria hasta que envejecen. Los cerebros de estos ratones tienen altos niveles de beta-amiloide en una edad muy temprana», apunta.
Antes las placas
Entonces Shatz se preguntó si podría ser una medida más sensible de los efectos precoces de beta-amiloide en los cerebros jóvenes. Ya en 2012 demostró que una región en particular del cerebro del ratón, cuya constitución de sinapsis son normalmente bastante ágiles en el cambio de sus puntos fuertes en respuesta a las primeras experiencias de la vida, no mostró tal flexibilidad en pequeños roedores propensos al alzhéimer, lo que sugiere que los efectos sutiles relacionados con el Alzheimer pueden aparecer mucho antes de la formación de placas o la pérdida de memoria.
Eso hizo que Shatz se cuestionara si la eliminación de PirB de la cepa de ratón de la enfermedad de Alzheimer podría restaurar esa flexibilidad y los experimentos demostraron que los cerebros de los ratones jóvenes con Alzheimer en los que estaba ausente PirB se conservan similares a los de los normales.
Junto a Taeho Kim, investigador en el laboratorio de Shatz y autor principal del nuevo estudio, avanzó una hipótesis que había barajado en 2011: quizás PirB y beta -amiloide son vinculantes. Otros experimentos demostraron que, efectivamente, beta-amiloide se une fuertemente a PirB. Mientras PirB es específicamente una proteína de ratón, Kim también identificó por primera vez un receptor beta-amiloide análogo en el cerebro humano: una proteína llamada LilrB2 y, en otro experimento, este investigador comparó proteínas en los cerebros de los ratones con Alzheimer que carecen de PirB con los de roedores con la enfermedad que expresan PirB.
En pacientes
De esta forma, los científicos encontraron un aumento significativo de la actividad por parte de unas pocas proteínas, en particular, una enzima llamada cofilina. Estudios posteriores también hallaron que la actividad de la cofilina en la autopsia de los cerebros de pacientes de alzhéimer es sustancialmente más alta que en los cerebros de personas que no tienen el trastorno. Así, la cofilina trabaja para romper la actina, una proteína esencial para el mantenimiento de la estructura sináptica. Como el nuevo estudio también exhibió, la vinculación de beta-amiloide con PirB provoca cambios bioquímicos de la cofilina que aceleran la ruptura de la actina, desmontando la actividad sináptica. «Sin actina, no hay sinapsis», resumió Shatz .
La hipótesis de Kim parece ser correcta porque beta-amiloide se une a PirB y, como demostraron los investigadores, a su análogo humano, LilrB2, impulsando la actividad de la cofilina y quebrando la integridad estructural de la sinapsis. Shatz sugiere además que los fármacos que bloquean la unión a PirB en las superficies de las células del nervio con beta-amiloide podrían ser capaces de ejercer un efecto terapéutico.
nota
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