El estroma, clave en la metástasis de colon

TGF-beta obliga a las células sanas a fabricar IL-11, que modifica el programa genético de las células tumorales.

Redacción | 12/11/2012 18:14

Eduard Batlle, del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona. ()

Un equipo coordinado por Eduard Batlle y Elena Sancho, del Laboratorio de Cáncer Colorrectal del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona, ha descubierto que la capacidad de un cáncer de colon para desarrollar metástasis recae en las células sanas que envuelven el tumor, el estroma. A pesar de que la hipótesis de la complicidad del estroma ha sido largamente debatida, es la primera vez que un artículo científico señala su función fundamental para la instauración de metástasis en un tipo de tumor específico. El hallazgo se publica hoy en Cancer Cell.

A través del análisis de 345 casos de pacientes de cáncer de colon extraídos de bases de datos públicas y con muestras facilitadas por tres hospitales de Barcelona, el equipo ha podido señalar a los actores principales en un proceso de metástasis de colon.

En unos cinco años podría crearse un test de diagnóstico basado en el análisis de la signatura genética que identifique a los pacientes con riesgo de metástasis

Han visto que las células madre tumorales, cuando llegan al hígado, liberan al ambiente TGF-beta. Las células del entorno, como los macrófagos, leucocitos, fibroblastos y células endoteliales, responden a la presencia del TGF-beta liberando otras moléculas. La producción de interleucina-11 (IL-11) por las células del entorno tumoral induce en las células madre tumorales una serie de cambios genéticos que les confieren la capacidad de sobrevivir en el nuevo órgano colonizado.

"Este artículo proporciona un cambio de concepto", ha dicho Batlle. "Hasta ahora, para saber si un paciente de cáncer de colon desencadenaría metástasis, investigábamos las células tumorales. A partir de este trabajo deberemos examinar la tierra más que la semilla. Podemos predecir si una planta crecerá mirando si el terreno está fertilizado. El TGF-beta sería el fertilizante que favorecería la modificación del suelo donde la semilla tumoral podrá crecer".
Los científicos también han visto que las células del tumor ya tienen esta capacidad de modificar el entorno en el órgano de partida. "Podemos saber si se producirá o no una metástasis con una medida indirecta. Es decir, si observamos que el estroma ya está modificado en el tumor primario del colon, querrá decir que las células tumorales que se diseminen tendrán la habilidad para modificar el entorno del hígado", ha explicado Alexandre Calon, primer autor del artículo e investigador posdoctoral en el laboratorio de Batlle.

Test diagnóstico
Los científicos han observado que alrededor del 15 por ciento de los pacientes nunca desarrollan metástasis y esto se correlaciona con si el estroma ha sido modificado por TGF-beta. Un test de diagnóstico basado en el análisis de la signatura genética del estroma (TGF-beta e interleucina-11, entre otras moléculas) podría diferenciar a los pacientes con riesgo de metástasis.

Si los datos del estudio se confirman, en torno a un 10-15 por ciento de enfermos no requerirían quimioterapia. Si el test pronostica un alto riesgo de metástasis, podría administrarse una terapia más agresiva y hacer un seguimiento más constante.

Los investigadores usaron un inhibidor de TGF-beta en fase clínica para otras enfermedades y lo administraron a ratones portadores de tumores agresivos en el colon. Los ratones tratados con el compuesto eran resistentes a la formación de metástasis.

No obstante, su uso terapéutico en humanos queda lejos. Los investigadores han comprobado que la dependencia por TGF-beta se produce sólo en las fases iniciales de la metástasis. Una vez instaurada en el órgano distante, el inhibidor no tiene efecto.

Hoy en día, la gran mayoría de inhibidores se deben probar primero en pacientes con pronóstico irreversible. "Los ensayos clínicos de nuevas moléculas están pensados para incidir en el crecimiento del tumor, mientras que la que hemos administrado a los ratones no actúa en el crecimiento sino en la fase inicial", ha advertido Batlle. En todo caso, no descarta que en un futuro pueda desarrollarse un inhibidor basado en el TGF-beta.

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