martes, 6 de noviembre de 2012

Investigadores de la REDinREN, CSIC y CIBERER encuentran la proteína desencadenante de la preeclampsia en embarazadas y patentan la solución

Investigadores de la REDinREN, CSIC y CIBERER encuentran la proteína desencadenante de la preeclampsia en embarazadas y patentan la solución

La endoglina soluble tiene un papel fundamental en la génesis de las alteraciones hemodinámicas y renales que se observan en la preeclampsia. Este hallazgo científico ha sido posible gracias al trabajo colaborativo entre investigadores pertenecientes a diversas entidades, la Red de Investigación de Enfermedades Renales – REDinREN (Grupo de la Universidad de Salamanca), el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).

La preeclampsia es la forma más grave de hipertensión durante el embarazo y la segunda causa de mortalidad materna. Provoca daño en el endotelio (tejido que recubre el interior de los vasos sanguíneos), riñones e hígado. El mayor peligro para la madre es que desemboque en una eclampsia que da lugar a convulsiones y coma. En el feto también puede provocar complicaciones como retardo de crecimiento intrauterino, mortinatalidad y prematurez con sus riesgos inmediatos y secuelas de por vida.

Cerca del 10% de mujeres presentan hipertensión en el curso del embarazo, cifra que alcanza hasta el 20 % en el caso de las nulíparas. La preeclampsia se caracteriza por la combinación de hipertensión arterial, proteinuria (elevados niveles de proteínas en la orina) y edemas (acumulación de líquido), todo ello usualmente en el segundo y tercer trimestre del embarazo. La preeclampsia afecta hasta un 5% de los embarazos en países desarrollados, siendo su incidencia todavía mayor en países en vías de desarrollo.

Por ahora no existe tratamiento efectivo para la preeclampsia y el procedimiento con que se actúa es realizar una cesárea o provocar el parto. Es muy importante que pueda diagnosticarse y tratarse rápidamente.

A pesar de que hay muchas investigaciones relacionadas con la causa y el mecanismo por el se produce la preeclampsia, su patogenia exacta es básicamente desconocida. Se piensa que está causada por substancias liberadas por la placenta y que actúan sobre los vasos sanguíneos de la madre y del feto.

El reciente descubrimiento de que en la preeclampsia se encontraban muy elevados los niveles de una proteína llamada endoglina soluble que incluso se utiliza para el diagnóstico de la enfermedad, llevó a los investigadores de la REDinREN, CSIC y CIBERER a investigar de forma más concreta el papel que esta endoglina desempeña en la preeclampsia. Su investigación va a ser publicada en Circulation, la revista científica de más impacto en el área de las enfermedades cardiovasculares.

Coordinados por los Prof. Carmelo Bernabeu y José Miguel López-Novoa, han demostrado el papel fundamental que juega esta endoglina en la génesis de las alteraciones hemodinámicas y renales que se observan en la preeclampsia. Para ello utilizaron ratones machos modificados genéticamente para que tuvieran niveles muy elevados de endoglina soluble humana en sangre. Estos animales presentaron hipertensión, proteinuria y daño renal, todos ellos síntomas característicos de la preeclampsia humana.

Trabajando colaborativamente, estos investigadores han encontrado también que niveles elevados de colesterol oxidado (oxisterol) tienen un papel importante en la liberación de la endoglina soluble a través de su unión a unos receptores específicos (receptores LXR) y la activación de una enzima llamada metaloproteinasa 14 (MMP-14) que es la responsable de la liberación de la endoglina soluble. Según comenta López-Novoa “Cuando se administran oxisteroles a ratones normales, se observa un aumento de la presión arterial y de los niveles de endoglina soluble en sangre. También hemos observado que el ratón transgénico tiene niveles anormalmente altos de MMP14 e hipertensión”.

Además de describir el mecanismo nuevo que puede explicar al menos en parte la causa de la preeclampsia, los investigadores de la REDinREN, CSIC y CIBERER plantean una nueva posibilidad terapéutica. Administrando un péptido que inhibe o anula la actividad de la enzima MMP-14 se impide también la hipertensión y el aumento de la endoglina soluble en ratones a los que se les administró oxisterol. Esta que podría ser la nueva forma de tratamiento de la preeclampsia, ha sido patentada por el CSIC y la Universidad de Salamanca.

Referencia bibliográfica: Valbuena-Diez AC, Blanco FJ, Oujo B, Langa C, Gonzalez-Nuñez M, Llano E, Pendas AM, Díaz M, Castrillo A, Lopez-Novoa JM, Bernabeu C. Oxysterol-Induced Soluble Endoglin Release and Its Involvement in Hypertension. Circulation. 2012 En prensa.
PMID:23110859

FOTO: Dr José Miguel López-Novoa (izqda.) y Dr. Carmelo Bernabeu (dcha)

ALGORITMO: La preeclampsia se asocia normalmente a hipoxia de la placenta, que, a su vez, produce un estrés oxidativo con aumento de la producción de radicales libres de oxigeno (RLOs). Estos, actuando sobre el colesterol producen una variedad de colesteroles oxidados denominados oxisteroles, que se unen a unos receptores denominados receptores LX, que, entre otras cosas activan una metaloproteasa de membrana (MMP-14) que corta la endoglina de membrana dando lugar a la liberación de endoglina solube, que es la responsable de la hipertensión observada.

Para más información y/o gestión de entrevistas:Alvaro Cabello
Tlf: 637 842 803

Circulation. 2012 Oct 30. [Epub ahead of print]

Oxysterol-Induced Soluble Endoglin Release and Its Involvement in Hypertension.

Valbuena-Diez AC, Blanco FJ, Oujo B, Langa C, Gonzalez-Nuñez M, Llano E, Pendas AM, Díaz M, Castrillo A, Lopez-Novoa JM, Bernabeu C.

Source

1 CSIC & CIBERER, Madrid, Spain;

Abstract

BACKGROUND:

Ischemia in the placenta is considered as the base of the pathogenesis of preeclampsia, a pregnancy-specific syndrome where soluble endoglin (sEng) is a prognostic marker and plays a pathogenic role. Here, we investigated the effects of hypoxia and the downstream pathways in the release of sEng.

METHODS AND RESULTS:

Under hypoxic conditions, the trophoblast-like cell line JAR showed an increase of sEng parallel to an elevated formation of reactive oxygen species (ROS). Because ROS are related with the formation of oxysterols, we assessed the effect of 22-(R)-hydroxycholesterol (22-R), a natural ligand of the liver X receptor (LXR) and the LXR synthetic agonist, T0901317. Treatment of JAR cells or human placental explants with 22-R or T0901317 resulted in a clear increase of sEng that was dependent on LXR. These LXR agonists induced an increased MMP-14 expression and activity as well as a significant reduction of its endogenous inhibitor TIMP-3. Also, mice treated with LXR agonists underwent an increase in the plasma sEng levels, concomitant with an increase in blood pressure (AP). Moreover, transgenic mice overexpressing sEng displayed high blood pressure. Finally, administration of an endoglin peptide containing the consensus MMP-14 cleavage site G-L prevented the oxysterol-dependent increase of AP and sEng levels in mice.

CONCLUSIONS:

These studies provide a clue to understand the involvement of the LXR pathway in the sEng release and its contribution to pathogenic role in vascular disorders such as preeclampsia.