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Deficiencia de alfa-1 antitripsina
Una enfermedad autosómica recesiva que no es rara sino que no siempre es diagnosticada.

Dres. Thomas Köhnlein, Tobias Welte.
Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna.
The American Journal of Medicine (2008) 121, 3-9

La deficiencia de alfa-1 antitripsina (deficiencia del inhibidor de la alfa-1 proteasa) se define por la menor concentración de alfa-1 antitripsina en el suero y/o la identificación de un genotipo defectuoso. No es una enfermedad rara sino que no siempre es diagnosticada. En las últimas décadas se han hecho muchos esfuerzos para comprender la genética, la biología y la fisiopatología de la deficiencia de alfa-1 antitripsina, pero hasta el momento no se han conseguido resultados muy satisfactorios. Son importantes la identificación de los pacientes y la iniciación pronta del tratamiento para retrasar o evitar el daño pulmonar grave y el deterioro de la calidad de vida que lo acompaña.

Genética y biología

La deficiencia de alfa-1 antitripsina es una enfermedad autonómica recesiva. El gen SERPINA 1 (en un principio conocido por PI), que codifica la proteína alfa-1 antitripsina, es un gen de 12,2 kb localizado en la rama larga del cromosoma 14. Es un gen muy pleomórfico y hasta el momento se le conocen más de 100 variantes de alelos. Estas variantes pueden ser clasificadas de acuerdo con sus efectos sobre los niveles de la proteína alfa-1 antitripsina sérica. Los alelos M (M1 y M6) son los más comunes y se los define como “variantes normales” porque se asocian con niveles normales de la proteína alfa-1 antitripsina.

Las manifestaciones de la enfermedad aparecen con las variantes o genotipos Null, provocando alteraciones en la expresión o traducción del gen o, la síntesis proteica. La mayoría de los individuos con enfermedad pulmonar o hepática son homocigotas para los alelos Z o S (fenotipos ZZ y SS) o heterocigotas para los 2 (fenotipos MS, MZ o SZ), los cuales provocan la disminución de los niveles séricos de alfa-1 antitripsina. La alfa-1 antitripsina es una molécula de 52-kDa que es producida principalmente por el hígado desde donde es liberada a la sangre. La producción diaria normal es 34mg/kg (adultos: 1,5 a 3,0 g/L). La alfa-1 antitripsina se produce en condiciones normales y como proteína de fase aguda es regulada hacia arriba durante la inflamación, la infección, el cáncer y el embarazo.

La función fisiológica más importante es la inactivación de las enzimas proteolíticas liberadas al tejido pulmonar. La extensa superficie del pulmón está expuesta continuamente a una gran carga de patógenos de transmisión aérea, generando frecuentes respuestas inmunológicas. Durante el proceso de fagocitosis resultante, las proteasas y los oxidantes son liberados en el tejido pulmonar adyacente. La proteasa más importante es la neutrofilelastasa, la cual posee un elevado potencial para destruir los componentes de la matriz pulmonar. Otras proteasas comunes con potencial destructivo son la catepsina G, el activador de la plasmina y, la proteinasa-3.

En los seres humanos sanos, el pulmón está protegido por una variedad de antiproteasas que inactivan rápidamente a las proteasas, en una relación 1:1. De las antiproteasas del pulmón, la de más elevada concentración es la alfa-1 antitripsina. La alfa-1 antitripsina pertenece a la familia de los inhidores de la proteasa serina, conocidas como serpinas. Otros inhibidores importantes de las proteasas pulmonares con afinidad similar a la neutrofilelastasa, pero que están presentes en menores concentraciones que la alfa-1 antitripsina, son el inhibidor de la leucoproteasas secretora y la elafina.

Prevalencia

Los caucásicos europeos y norteamericanos son los que presentan la mayor frecuencia de alelos de la deficiencia de alfa-1 antitripsina. El número de pacientes clínicamente identificados es mucho menor que la prevalencia anticipada basada en las frecuencias de alelos. Se estima que el 10 al 35% de los individuos con genotipo ZZ homocigota no tienen síntomas clínicos, pero se desconoce cuál es la causa de esta discrepancia. Se calcula que en Estados Unidos, 60.000 pacientes tienen deficiencia sintomática de alfa-1 antitripsina, pero son menos de 10.000 los que llevan el diagnóstico de esta enfermedad, frecuentemente confundida con asma bronquial o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) secundaria al cigarrillo.

Fisiopatología

En los pacientes con la variante ZZ, la proteína alfa-1 antitripsina tiene el ácido glutámico sustituido por la lisina en la posición 342 de la secuencia del aminoácido. Esto provoca anormalidades en la estructura terciaria de la molécula. La síntesis proteica en el retículo endoplasmático rugoso de los hepatocitos está retardada, de manera que aproximadamente el 85% de las moléculas sintetizadas se polimerizan en grandes conglomerados. Estos polímeros no pueden ser procesados más y se acumulan en el retículo endoplasmático rugoso. Solo unas pocas moléculas no polimerizadas son liberadas a la sangre. En los individuos con el genotipo ZZ, la actividad antiproteolítica de la alfa-1 antitripsina contra el sustrato más importante, la neutrofilelastasa, es aproximadamente 5 veces menor que cuando la concentración de alfa-1 antitripsina es normal. La acumulación continua de moléculas de alfa-1 antitripsina en los hepatocitos puede provocar lesión y muerte celular. Los pacientes tienen un riesgo muy elevado de fibrosis y cirrosis. La cantidad de moléculas polimerizadas acumuladas se correlacionan con el estadio de la cirrosis.

La deficiencia de alfa-1 antitripsina suele describirse como una enfermedad de depósito del retículo endoplasmático hepatocelular. Sin embargo, dicen los autores, cuando se consideran las enfermedades por depósito en los lisosomas, las cuales son más conocidas, la deficiencia de alfa-1 antitripsina puede describirse mejor como enfermedad de conformación, similar a la amiloidosis, debido a que la causa del almacenamiento es un cambio en la conformación peptídica más que un déficit funcional de las organelas celulares. En los pacientes con deficiencia de alfa-1 antitripsina existe un desequilibrio entre las proteasas y las antiproteasas pulmonares. La mayoría de las proteasas liberadas permanecen activas y proceden a destruir lentamente los componentes de la matriz pulmonar, las estructuras alveolares y los vasos sanguíneos. En unas pocas décadas, esta destrucción progresiva lleva a la bronquitis crónica y el enfisema pulmonar. Además de la actividad antiproteasa, la alfa-1 antitripsina parece representar un papel importante en la regulación de los procesos inflamatorios pulmonares. Por sí misma, la molécula tienen efectos antiinflamatorios: puede inhibir las respuestas inmunológicas, estimular la reparación tisular y la producción de la matriz y, tener actividad antibacteriana.

Estudios recientes indican que la polimerización de las moléculas ZZ de la alfa-1 antitripsina ocurre no solo en los hepatocitos sino también en los tejidos periféricos, como el pulmón. El líquido del lavado bronquioalveolar de los pacientes con genotipo ZZ contiene grandes cantidades de alfa-1 antitripsina polimerizada. Por lo tanto, explican los autores, es posible que la capacidad antiproteolítica del pulmón pueda también estar disminuida en esos individuos, debido a que las moléculas polimerizadas de alfa-1 antitripsina están funcionalmente inactivas. Por otra parte, las macromoléculas polimerizadas pueden promover el proceso inflamatorio en el pulmón. En la actualidad, poco se sobre la magnitud y la importancia de esos efectos proinflamatorios, pero la transición de conformación de la alfa-1 antitripsina de monómero a polímero puede convertir una molécula antiinflamatoria en una molécula proinflamatoria.

Manifestaciones clínicas de la deficiencia de alfa-1 antitripsina

Las manifestaciones clínicas están siempre presentes en los pacientes con ausencia completa de alfa-1 antitripsina en el suero (variantes null). La mayoría de los pacientes con genotipos ZZ o SZ y algunos con genotipo SS tienen síntomas pulmonares o hepáticos. Los individuos heterocigotas portadores de las variantes normal o alélica (por ej., MZ o MS) raramente son sintomáticos. El papel de “genes modificadores”, los cuales pueden alterar el curso de la enfermedad, todavía está en la mesa de debate.

En la mayoría de los pacientes con deficiencia de alfa-1 antitripsina sintomática, la manifestación dominante es la enfermedad pulmonar, la cual comienza en el inicio de la adultez. Los síntomas son precoces y pueden aparecer muy rápido si existen riesgos adicionales como el fumar o la polución ambiental ocupacional. La expectativa de vida media para los pacientes homocigotas fumadores es 48 a 52 años y para los homocigotos no fumadores, de 60 a 68 años.

Manifestaciones pulmonares

Si la concentración sérica de alfa-1 antitripsina está por debajo de su umbral protector (35% del valor medio normal: 0,8 g/L), puede esperarse el deterioro pulmonar grave, manifestado como EPOC y enfisema pulmonar paraacinar. Los síntomas pulmonares, como la tos, el catarro y la disnea de esfuerzo, pueden ya estar presentes entre los 30 y los 40 de edad. El 20% de los pacientes sintomáticos desarrolla hiperreactividad bronquial. La evolución de la enfermedad es progresiva y puede conducir a la insuficiencia respiratoria grave.

La EPOC por deficiencia de alfa-1 antitripsina presenta los mismos signos y síntomas que la EPOC por otras causas. En la mayoría de los casos, las exacerbaciones son secundarias a la infección de la vía aérea. Los modelos fisiopatológicos indican que durante las exacerbaciones infecciosas se produce una “explosión” de enzimas proteolíticas que aceleran la destrucción del tejido pulmonar. La frecuencia de las exacerbaciones se asocia con la progresión del enfisema pulmonar y se correlaciona con la declinación de la función del pulmón.

Los procedimientos diagnósticos estándar órgano específicos incluyen el examen físico del tórax, las pruebas de función pulmonar (espirometría, pletismografía corporal), radiografía simple de tórax, gasometría sanguínea y, tomografía computarizada (TC) del tórax. Otros procedimientos adicionales son la medición de la capacidad de difusión del pulmón, la oximetría nocturna y las pruebas durante el ejercicio (ergoespirometría). En el enfisema avanzado, los hallazgos típicos son la disminución del murmullo vesicular, con sibilancias y estertores crepitantes en la auscultación. La expansión de la caja torácica y de los diafragmas está disminuida durante la respiración tranquila.

La espirometría suele revelar una combinación de restricción pulmonar con obstrucción de la vía aérea. La clasificación más utilizada para la EPOC, la clasificación GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), usa el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) como el criterio más importante para categorizar a los pacientes en 4 estadios: leve (I), moderado (II), grave (III) y muy grave (IV), respectivamente. La pletismografía revela mayor capacidad pulmonar total, aumento de la capacidad residual funcional y aumento de la resistencia de vía aérea. Las radiografías torácicas muestran hiperclaridad de los pulmonar con rarefacción del tejido pulmonar. A diferencia de otras formas de EPOC, el enfisema por deficiencia ZZ de alfa-1 antitripsina se manifiesta predominantemente en las secciones basales del pulmón. La medición de lo gases arteriales o capilares revela hipoxemia en los pacientes con EPOC moderada a grave. En los casos muy graves, puede haber hipoxemia e hipercapnia. La TC de tórax tiene la suficiente sensibilidad para permitir la detección de infiltrados, bullas, bronquiectasias y neumotórax.

Manifestaciones hepáticas

Una pequeña proporción de pacientes con genotipos de deficiencia homocigota de alfa-1 antitripsina desarrolla un síndrome de hepatitis neonatal con colestasis. La deficiencia de alfa-1 antitripsina debe distinguirse de otras formas de hepatopatía neonatal, como las infecciones por citomegalovirus, rubéola, virus de Epstein-Barr o, raramente, el virus de la hepatitis B. Puede ser difícil diferenciarla de la atresia biliar extrahepática, sobre todo, en los casos en que ambas condiciones están presentes, como ya ha sido descrito. La ictericia de la deficiencia de alfa-1 antitripsina se resuelve en forma espontánea luego de unas pocas semanas. Los signos clínicos en los recién nacidos no necesariamente se asocian con enfermedad hepática en el adulto.

Los adultos con genotipos asociados con la deficiencia de alfa-1 antitripsina desarrollan menos enfermedad hepática que pulmonar. Sin embargo, aclaran los autores, la deficiencia de alfa-1 antitripsina es una de las razones más frecuentes de cirrosis hepática, luego de la hepatitis viral, el alcoholismo y la colangitis crónica. Al principio, los síntomas hepáticos remedan los de la hepatitis, seguida después por fibrosis o cirrosis (mediante el mecanismo ya explicado más arriba). La colestasis intrahepática que se desarrolla después provoca la disminución de la reabsorción de los lípidos y de las vitaminas lipofílicas. En la deficiencia de alfa-1 antitripsina, la progresión de la cirrosis es lenta. Sin embargo, acotan los investigadores, algunos pacientes desarrollan una enfermedad terminal que crea la necesidad de un trasplante hepático. La incidencia de carcinoma primario de células hepáticas es más elevada que en otras hepatopatías. Las enfermedades graves del pulmón y el hígado raramente se observan en la misma persona.

Los análisis bioquímicos tienen como finalidad constatar la integridad de los hepatocitos y el estado del metabolismo y la síntesis proteica (hepatograma completo). La ecografía abdominal permite evaluar el tamaño del hígado, la estructura del parénquima y la arquitectura de los vasos. Otros procedimientos diagnósticos adicionales son la biopsia para la evaluación histológica y la TC abdominal.

Manifestaciones orgánicas poco frecuentes

Son la vasculitis (de Wegener), la paniculitis necrotizante y los aneurismas de la aorta abdominal y las arterias cerebrales.

Diagnóstico de la deficiencia de alfa-1 antitripsina

Ante cualquier sospecha de deficiencia de alfa-1 antitripsina se debe determinar su concentración en el suero. Debido a que la alfa-1 antitripsina es una proteína de fase aguda, su síntesis puede ser regulada hacia arriba durante todos los estados inflamatorios. Por lo tanto, se recomienda evaluar también la proteína C reactiva y si ésta es anormal, se descartará la deficiencia de alfa-1 antitripsina. Debido a la variabilidad de la sensibilidad de la electroforesis sérica, la estimación de la concentración de alfa-1 antitripsina por ese método es menos confiable que le medición directa de las concentraciones en el suero. Si la concentración sérica es inferior a lo normal, se recomienda la caracterización de las moléculas de alfa-1 antitripsina. Sin embargo, este paso suele ser omitido y en su lugar se procede a establecer el genotipo. La información del fenotipo o el genotipo permite el consejo genético a los pacientes y sus familiares y brinda una predicción aproximada de la posible evolución de la enfermedad.

En todos los recién nacidos con ictericia prolongada o signos inespecíficos de enfermedad hepática se debe investigar la deficiencia de alfa-1 antitripsina. Por lo menos una vez en la vida, la enfermedad debe investigarse en los adultos con enfermedades respiratorias crónicas, como la EPOC, el asma bronquial, las bronquiectasias, el síndrome de cilias inmóviles, las infecciones respiratorias frecuentes o, una enfermedad hepática poco clara. También deben estudiarse los familiares del caso índice.

Profilaxis

La medida profiláctica más importante es la cesación de fumar. La enfermedad pulmonar se puede acelerar por la exposición pasiva al humo del cigarrillo y otros contaminantes tóxicos del aire, por lo que deben evitarse todas las ocupaciones que exponen a los individuos a altas concentraciones de polvo y otras partículas aéreas. Las pruebas de función pulmonar permiten la detección temprana de la obstrucción de la vía aérea. La vacunación contra el neumococo y la gripe puede reducir la incidencia de infecciones de la vía aérea y cuando existe enfermedad hepática se recomienda la vacunación contra las hepatitis A y B.

Tratamiento

El tratamiento de las manifestaciones pulmonares de la deficiencia de alfa-1 antitripsina no difiere del tratamiento estándar de la EPOC. El tratamiento médico consiste en la aplicación crónica de agonistas beta-2 de acción prolongada, formoterol o salmeterol, combinados con el anticolinérgico tiotropio de acción prolongada. El beneficio de los corticosteroides inhalados sigue todavía en debate, pero el estudio TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health: Hacia una Revolución en la Salud de la EPOC) recientemente publicado no comprobó que los corticosteroides inhalados o su combinación con salmeterol tenga un efecto importante sobre la mortalidad. Los broncodilatadores de acción corta pueden brindar alivio al distrés respiratorio agudo. En la hipoxemia crónica, puede llegar a requerirse la oxigenoterapia prolongada mientras que en presencia de hipercapnia puede estar indicada la ventilación no invasiva. La adecuación de la dieta, la fisioterapia y la rehabilitación pulmonar también han demostrado tener efectos beneficiosos. Si se sospecha infección bacteriana de la vía aérea, está indicada la administración precoz de antibióticos de amplio espectro para los patógenos típicos y atípicos de la vía aérea. Las exacerbaciones infecciosas agudas se tratan con una combinación de antibióticos y corticosteroides por vía oral durante 7 a 10 días.

En el pasado, algunos pacientes con enfisema eran sometidos a la cirugía para reducir el volumen pulmonar, incluidos los pacientes con deficiencia de alfa-1 antitripsina. Sin embargo, en estos últimos pacientes, la evolución posquirúrgica a largo plazo era mala por lo que, salvo excepciones, el tratamiento no se recomienda. En los estadios avanzados de la enfermedad puede ser necesario el trasplante pulmonar y los pacientes deben ser derivados a un centro de trasplante para ingresar en las listas de espera.

En Estados Unidos y algunos países europeos, durante más de una década se ha utilizado la terapia de sustitución con alfa-1 antitripsina humana. En la actualidad, hay cerca de 4.000 pacientes en todos el mundo que están tratados con esta proteína. La mayoría de los pacientes recibe 3 a 5 g (60 mg/kg de peso corporal) de alfa-1 antitripsina intravenosa 1 vez por semana, extraída de mezclas de plasma humano. En los pacientes con enfisema este tratamiento está indicado siempre que la concentración sérica de su alfa-1 antitripsina natural sea inferior a 0,8 g/L, no hayan fumando por lo menos 6 meses antes, su VEF1 posbroncodilatadores se encuentre entre el 35 y el 65% del esperado o, su declinación anual del VEF1 sea mayor de 100 mL.

La terapia de sustitución solo ha sido estudiada en pocos trabajos clínicos y la evidencia de su eficacia es limitada. En la actualidad, están en marcha estudios prospectivos con puntos finales importantes, como la mortalidad, la calidad de vida, la capacidad durante el ejercicio y la densidad del tejido pulmonar y se espera la pronta publicación de sus resultados.


Resumen de los puntos sobresalientes

La deficiencia de alfa-1 antitripsina es una enfermedad común altamente subdiagnosticada.
El diagnóstico se hace por la determinación de la concentración de alfa-1 antitripsina sérica o el análisis genético.
La mayoría de los individuos genéticamente afectados desarrolla enfermedad pulmonar o hepática, provocando EPOC grave o cirrosis hepática en los adultos jóvenes.
El tratamiento de la enfermedad pulmonar es similar al tratamiento de la EPOC secundaria al cigarrillo. La sustitución con alfa-1 antitriopsina derivada de una mezcla de plasmas está indicada en casos seleccionados.



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