El gen TDG es un modificador del riesgo de cáncer de mama - DiarioMedico.com

Diariomedico.com
ESPAÑA
gran variabilidad en penetrancia de la expresión
El gen TDG es un modificador del riesgo de cáncer de mama
Sólo se han descrito dos genes de alta susceptibilidad de cáncer de mama hereditario: BRCA1 y BRCA2. Se ha visto que existe una gran variabilidad en cuanto a la penetrancia de la expresión de la enfermedad, y esta variabilidad llega incluso al nivel intrafamiliar.

Laura Pérez Torres. Málaga - Lunes, 30 de Mayo de 2011 - Actualizado a las 00:00h.


En familias portadoras de la misma mutación hay individuos que no llegan a desarrollar la enfermedad; se dan diferencias en cuanto a la edad del diagnóstico, e incluso en el modo de desarrollarse. Eso pone de manifiesto la existencia de otros factores, tanto ambientales como genéticos, que pueden estar influyendo en la expresividad de esos genes.

El primero que se describió como modificador de riesgo, el gen RAD51, participa, junto con BRCA1 y BRCA2, en la ruta de reparación del ADN de cadena doble por recombinación homóloga, según se ha expuesto en el XXIV Congreso de la Asociación de Técnicos de Laboratorio sobre enfermedades virales emergentes, en Granada.

La trabectedina podría ser efectiva en el tratamiento de sarcomas avanzados y de tumores de ovario y también en cáncer de mama

BRCA1 y BRCA2

Estos modificadores podrían ser los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) o cambios de una sola base en la secuencia de ADN, que participan directamente en el desarrollo del tumor. Concretamente, "nuestro interés se centra en los SNP en genes que codifican para proteínas e interaccionan con los genes BRCA1 y BRCA2 porque serían buenos candidatos a ser modificadores de riesgo", ha expuesto Alicia Barroso, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid.

Asimismo, como esos SNP pueden modificar el riesgo de pacientes por cambios de mutación, el riesgo medio que tiene una paciente portadora de una mutación BRCA2 de desarrollar cáncer de mama a lo largo de su vida es de un 65 por ciento a los 80 años.

Se puede ver cómo ese riesgo, según las distintas combinaciones de SNP, "aumenta y llega a un 95 por ciento, o baja al 40 por ciento. Eso es muy importante para establecer el riesgo que tienen esas pacientes de desarrollar un tumor, sobre todo a la hora de decidir cuáles van a ser las medidas preventivas que vamos a tomar, puesto que no es lo mismo decirle a un paciente que tiene un riesgo del 95 por ciento que disminuir ese riesgo a un 40 por ciento", ha añadido.

La ruta de reparación del ADN por escisión de bases (BER) fue la elegida por el grupo de investigación de Alicia Barroso para elaborar su estudio. De ese modo, han comprobado que si una célula que tiene un defecto en el BRCA se trata con un inhibidor de PART1, dicha célula se muere. "Existe una relación de vitalidad sintética entre los genes PART1 y BRCA, y ya que PART1 es uno de los genes que participa en esta ruta de reparación consideramos que tanto éste como el resto de los genes serían candidatos a ser modificadores del riesgo en estos pacientes".

TagSNP

En su laboratorio se seleccionaron los 17 genes que participan en esta ruta de reparación para intentar caracterizarlos genéticamente y 144 TagSNP (SNP marcadores). El estudio mostró que los TagSNP que interesaban se situaban en regiones sincrónicas alrededor del exón 2 del gen TDG: "Pero teníamos uno de ellos que se encontraba once pares de bases después del exón. Consultando los programas de predicción vimos que este SNP puede provocar que el ARN se sintetice". Parte de ese ARN se va a sintetizar de forma anómala, provocando que la expresión de este gen se modifique, "por lo que consideramos que este podría ser nuestro SNP candidato. Hemos identificado el SNP causal para el tagSNP que mostró la asociación más significativa, con un incremento en el riesgo para portadoras de mutaciones en BRCA1 de más del doble".

Análisis de trabectedina

Los tumores de subtipo basal "suponen un reto clínico debido a la ausencia de terapias específicas y eficientes que nos permitan abordar su tratamiento, y las características histopatológicas y clínicas de los tumores basales son similares a las de los tumores hereditarios BRCA1", ha explicado.

La trabectedina (ET-743) es un compuesto con actividad antitumoral obtenido de la ecteinascidina turbinata (ascidia), en forma sintética, que facilita "una respuesta clara a la mejoría con ET-743 en pacientes de sarcomas cuyos tumores tenían una baja expresión del gen BRCA1".

Entre los resultados del estudio sobre el efecto en el índice mitótico, después del tratamiento con trabectedina, "el número de células en mitosis disminuye en relación con el de las líneas no tratadas; sin embargo, en la línea HCC1937 el incremento fue de 3,7 veces mayor con respecto a las células control. Este efecto no se observa cuando se restablece la funcionalidad del gen BRCA1", ha dicho María Victoria Fernández de Gabriel, también del CNIO.

Entre las conclusiones destaca que este análisis in vitro sugiere que la trabectedina podría ser efectiva no solamente en el tratamiento de sarcomas avanzados y de tumores de ovario sino también en el del cáncer de mama. Al igual que se observa en sarcomas, los niveles de BRCA1 podrían ayudar a delimitar el grupo de pacientes diana.

Prevalencia variable de las mutaciones

Las mutaciones en el gen RAD51C son responsables de al menos el 1 por ciento de los casos de cáncer de mama y ovario familiar en España, según ha establecido Fernando Fernández, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), de Madrid, aunque ha insistido en que "la prevalencia de mutaciones en este gen podría ser variable entre distintas poblaciones y los datos obtenidos hasta el momento sugieren que RAD51C es probablemente el tercer gen de alto riesgo para cáncer de mama y ovario hereditario y su estudio tendría relevancia clínica en determinadas poblaciones".

El gen TDG es un modificador del riesgo de cáncer de mama - DiarioMedico.com