HIPERTENSION ARTERIAL RESISTENTE (IntraMed II)

Diagnóstico, evaluación y tratamiento
Hipertensión arterial resistente
Documento de la American Heart Association para las investigaciones sobre hipertensión arterial.

Dres. David A. Calhoun, Daniel Jones, Stephen Textor, David C. Goff, Timothy P. Murphy y otros.
Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna.
Hypertension. 2008;51:000-000

La hipertensión resistente (HR) es un problema clínico común en los consultorios de atención primaria y especializados, caracterizada por cifras superiores a las esperadas a pesar del uso simultáneo de 3 antihipertensivos de diferentes clases, siendo uno de ellos un diurético. Su prevalencia se desconoce, pero los estudios clínicos indican que no es rara; se calcula un porcentaje aproximado del 20 al 30% de los participantes estudiados. Los factores de riesgo más importantes para la falta de control de la hipertensión son la mayor edad y la obesidad por lo que su incidencia aumenta a medida que la población envejece y adquiere más peso corporal.

La hipertensión descontrolada no es sinónimo de HR. La primera incluye a los pacientes que siguen hipertensos por mal cumplimiento del tratamiento o un régimen terapéutico inadecuado. Este estudio aún no se ha realizado pero los estudios recientes sobre la evolución de la hipertensión ofrecen como alternativa que los medicamentos sean entregados sin cargo, el control del cumplimiento sea muy estrecho y se titulen las dosis siguiendo un protocolo preestablecido.

Pronóstico

El pronóstico de la HR se desconoce, pero es indudable que el riesgo cardiovascular aumenta cuando el paciente tiene antecedentes de hipertensión grave de larga data complicada con otros factores de riesgo cardiovascular, como la obesidad, la apnea del sueño, la diabetes y la nefropatía crónica.

Características de los pacientes

La falta de control de la hipertensión se observa mayormente en la presión sistólica. En el estudio Framingham, el 90% de los pacientes hipertensos tratados habían normalizado su presión diastólica pero solo el 49% había alcanzado la presión sistólica esperada (< 140 mm Hg.). Comparados con los pacientes más jóvenes, solo el 60% de los pacientes de mayor edad habían normalizado la presión sistólica y el 40% la presión diastólica. En el mencionado estudio, el principal predictor de la falta de control de la presión arterial fue la edad más avanzada, ya que menos de la cuarta parte de los participantes mayores de 75 años alcanzaron cifras sistólicas adecuadas, comparados con los participantes de 60 años o menos. Otros predictores importantes de la falta de control de la presión arterial fueron la hipertrofia ventricular izquierda y la obesidad (índice de masa corporal > 30). Otros predictores de necesidad de medicaciones múltiples incluyeron la diabetes mellitas y la residencia en el sudeste de los Estados Unidos. Los participantes afroamericanos tienen más resistencia al tratamiento.

Genética y farmacogenética

Como la HR representa un fenotipo extremo, se podría decir que los factores genéticos pueden representar un papel más importante en la población general hipertensa. Se ha comprobado que las variantes genéticas ß y g de los canales de sodio epiteliales prevalecen en los pacientes con HR. Las variantes genéticas se asociaron con un aumento de la excreción urinaria de potasio en relación a los niveles de renina plasmática pero no a la aldosterona del plasma basal o la actividad de la renina plasmática. La enzima CYP3A5 (11ß hidroxisteroid deshidrogenasa tipo 2) representa un papel importante en el metabolismo del cortisol y la corticosterona, particularmente en el riñón. En un estudio pequeño, se ha relacionado a un alelo particular de esa enzima con una hipertensión sistólica más elevada en pacientes afroamericanos normotensos y con la hipertensión más resistente al tratamiento. La identificación de las influencias genéticas sobre la resistencia a las medicaciones disponibles en la actualidad permitirá desarrollar nuevos enfoques terapéuticos.

Es necesario excluir la seudorresistencia, incluyendo la falta de control secundario de la presión arterial por mal cumplimiento de la medicación (el 40% de los pacientes de los consultorios generales recién diagnosticados como hipertensos continúa hipertenso durante el primer año de tratamiento) o la hipertensión de guardapolvo blanco (hipertensión persistente en el consultorio y no fuera de él), como así fallas técnicas en el registro de presión arterial. Los pacientes con HR sobre la base de un fenómeno de “guardapolvo blanco” manifiestan menos daño de órgano blanco y presentan menos riesgo cardiovascular comparados con aquellos pacientes con hipertensión persistente durante el monitoreo ambulatorio. La HR casi siempre tiene una etiología multifactorial. El buen resultado del tratamiento depende de la identificación y la modificación del estilo de vida que contribuyen a la resistencia de la hipertensión; del diagnóstico y tratamiento apropiado de las causas secundarias de la hipertensión y del uso de combinaciones farmacológicas. La falta de control de la presión arterial es diferente cuando se trata de HR, ya que se denomina resistencia cuando ha fallado un régimen antihipertensivo llevado a cabo correctamente.

Características de los pacientes con hipertensión resistente

Mayor edad
Hipertensión arterial basal
Obesidad
Excesiva ingesta de sal con la dieta
Enfermedad renal crónica
Diabetes
Hipertrofia ventricular izquierda
Raza negra
Sexo femenino
Residencia en el sudeste de Estados Unidos


La ingesta excesiva de sodio contribuye al desarrollo de HR por aumento de la presión y disminución de la sensibilidad a la acción de los antihipertensivos. El análisis de pacientes atendidos en un centro especializado por HR comprobó que ingerían un promedio de 10 g de sal por día, calculado por la excreción urinaria de sodio en 24 horas.

Se ha comprobado que la ingesta de alcohol se asocia con mayor riesgo de hipertensión, como así de HR. En un grupo pequeño de pacientes, un estudio prospectivo demostró que la cesación de la ingesta de alcohol redujo la presión sistólica ambulatoria de 24 horas en 7,2 mm Hg y de 6,6 mm Hg, la presión diastólica, al mismo tiempo que la prevalencia de hipertensión descendió del 42 al 12%.

Causas farmacológicas

Los efectos medicamentosos pueden ser muy personales ya que la mayoría de las personas manifiestan efectos escasos o nulos, mientras que otras pueden experimentar elevaciones importantes de la presión arterial.

Medicamentos que interfieren con el control de la presión arterial

• Analgésicos narcóticos
• Antiinflamatorios no esteroides (AINE), incluyendo la aspirina
• Inhibidores selectivos de la COX-2
• Simpaticomiméticos (descongestivos, cocaína, adelgazantes)
• Estimulantes (metilfenidato, dexmetilfenidato, dextroamfetamina, anfetamina, metamfetamina, modafinil)
• Alcohol
• Anticonceptivos orales
• Ciclosporina
• Eritropoyetina
• Licorice natural (planta asiática)
• Compuestos herbarios (efedra o ma huang)

Los más importantes son los analgésicos narcóticos, los AINE, la aspirina y el acetaminofeno. Aunque los AINE tienen poco efecto sobre la presión arterial, hay individuos muy susceptibles en los que se observa gran retención de líquido, aumento de la presión arterial y, en ocasiones, nefropatía aguda. Se cree que estos efectos se deben a la producción renal de prostaglandinas (en especial E2 e I2) con la consecuente retención de sodio. Los ancianos, los diabéticos y los pacientes con nefropatía crónica tienen mayor riesgo de manifestar estos efectos adversos. Los glucocorticoides, como la prednisona, también causan hipertensión por la retención de sodio y agua (en menor medida lo hacen los mineralocorticoides como la dexametasona y la betametasona). Licorice es un ingrediente natural presente en los productos del tabaco que puede aumentar la presión arterial por supresión del metabolismo del cortisol, lo que estimula los receptores de mineralocorticoides.

Causas secundarias

Las causan de hipertensión secundaria más comunes son:

• Apnea obstructiva del sueño
• Enfermedad renal parenquimatosa
• Aldosteronismo primario
• Estenosis de la arteria renal

Las causas menos comunes son:

• Feocromocitoma
• Enfermedad de Cushing
• Hiperparatiroidismo
• Coartación de aorta
• Tumor intracraneano

Apnea obstructiva del sueño

La apnea no tratada induce hipertensión arterial. Es particularmente común en pacientes con HR. En un estudio de 41 pacientes consecutivos, el 83% tenía diagnóstico de apnea del sueño, de mayor prevalencia y gravedad entre los varones. Como mecanismo, se ha postulado que la hipoxemia intermitente, con aumento de la resistencia de la vía aérea superior o sin ella, aumenta la actividad simpática, la que a su vez aumenta el gasto cardíaco, la resistencia periférica y la retención de líquidos. También se ha asociado con el aumento de los radicales de oxígeno libres y la consiguiente reducción de la biodisponibildad de ácido nítrico.

Aldosteronismo primario

Estudios recientes indican que es una causa de hipertensión más común de lo que se pensaba (13% vs. el porcetaje anterior del 6,1%). En estos pacientes, raramente el potasio está elevado, indicando que la hipokalemia es una manifestación tardía del trastorno, precedida por hipertensión.

Un estudio inglés comprobó que el aldosteronismo primario es común (20%) en los pacientes con HR, tanto de origen afroamericano como de raza blanca. En un estudio realizados en Seattle, Washington, y otro en Oslo, Noruega, el 17% y el 23% de los hipertensos tenía hipertensión resistente, respectivamente. Como en la población hipertensa general, tampoco en la HR se ha identificado el estímulo del exceso de aldosterona. Algunos invocan al sistema renina-angiotensina-aldosterona y otros a la liberación de secretagogos que estimulan la liberación de aldosterona, independientemente de la angiotensina-II. Aunque la relación causa efecto no ha sido confirmada, estos estudios indican que la mayor prevalencia de aldosteronismo primario puede estar relacionada con la creciente incidencia de obesidad.

Feocromocitoma

El feocromocitoma representa una fracción pequeña (0,1 a 0,6% de los hipertensos de una población general ambulatoria) pero importante de causas secundarias de HR. Pero se desconoce la prevalencia exacta como causa de HR. Tanto la hipertensión sostenida como la variabilidad de la presión arterial están relacionadas con el nivel de secreción de noradrenalina. A pesar de haber mejorado las técnicas diagnósticas, todavía transcurre un período promedio de 3 años entre los síntomas iniciales y el diagnóstico final. Dicho diagnóstico debe sospecharse ante un paciente hipertenso con cefaleas, palpitaciones y sudoración que se presentan de manera episódica, con una especificidad diagnóstico del 90%. La mejor prueba diagnóstica es la determinación de metanefrinas libres en el plasma (normetanefrina y metanefrina), con un sensiblidad del 99% y una especificidad del 89%.

Síndrome de Cushing

Aunque el mecanismo principal de este síndrome es la hiperestimulación de los receptores de mineralocorticoides no selectivos al cortisol, también intervienen la apnea del sueño y el síndrome de resistencia a la insulina. Dada la hiperreactividad de los receptores al cortisol, los antihipertensivos de uso habitual en la hipertensión primaria (bloqueantes del sistema renina-angiotensina, antagonistas de los canales de calcio, bloqueantes adrenérgicos, diuréticos) pueden perder efectividad. La extirpación quirúrgica de los tumores secretores de ACTH o cortisol disminuye efectivamente la presión arterial. El fármaco antihipertensivo más efectivo en el síndrome de Cushing es un antagonista de los receptores de mineralocorticoides, como la espironolactona o la eplerenona.

Nefropatía parenquimatosa

La enfermedad renal crónica es al mismo tiempo una causa y una complicación de la hipertensión mal controlada. Aproximadamente el 75% de esta población recibe tratamiento antihipertensivo pero suelen lograrse niveles de presión inferiores a 130/85 mm Hg (en un estudio, solo alcanzó estas cifras el 15% de los tratados con 3 antihipertensivos diferentes).

Estenosis de la arteria renal

Más del 20% de los pacientes hipertensos sometidos a cateterización cardíaca presentan estenosis renal uni o bilateral con un grado de obstrucción mayor al 70%. Sin embargo, no se sabe cuál es el papel de estas lesiones como causantes de hipertensión. Los estudios sobre HR al tratamiento suelen revelar una elevada prevalencia de enfermedad renovascular no diagnosticada previamente, en particular en pacientes mayores. Las primeras series indicaban que el 12,7% de los pacientes mayores de 50 años derivados a centros especializados tenían una causa de hipertensión secundaria, siendo la más común la renovascular (35%). La experiencia con el tratamiento quirúrgico y de revascularización endovascular indica que algunos pacientes con enfermedad renovascular mejoran la presión arterial luego de la corrección de la estenosis renal, pero otros estudios clínicos aleatorizados no han mostrado beneficios convincentes en cuanto a la mejoría de la función renal o la presión arterial.

Diabetes

La diabetes y la hipertensión están comúnmente asociadas, en particular en pacientes con hipertensión de difícil control, dependiendo del grado de resistencia a la insulina, por su efecto sobre la actividad simpática, la proliferación de las células del músculo liso y el aumento de la retención de sodio.

Evaluación

La evaluación de los pacientes con HR está dirigida a identificar su causa. Ante todo hay que confirmar si el paciente cumple el tratamiento y si los registros de presión arterial son correctos, para excluir la seudorresistencia. En general, cuando la etiología es la obesidad, el consumo excesivo de sodio, la apnea obstructiva del sueño y la nefropatía crónica, el tratamiento es multifactorial. La presencia de retinopatía, nefropatía crónica e hipertrofia ventricular izquierda son signos de mal control de la hipertensión.

Historia clínica

En ella deben consignarse la duración, la gravedad y la progresión de la hipertensión, la adherencia al tratamiento, la respuesta a medicaciones previas y sus efectos adversos, la medicación actual (incluyendo hierbas y medicamentos de venta libre), y los síntomas de las causas posibles de hipertensión secundaria. Se debe indagar sobre la posible apnea del sueño y antecedentes de aterosclerosis periférica o coronaria, por su relación con la estenosis de la arteria renal. La hipertensión lábil y los episodios de cefaleas, palpitaciones y sudoración hacen sospechar el feocromocitoma.

Mediante el examen físico se pueden descubrir signos relacionados con las complicaciones de la hipertensión arterial y las causas secundarias antes mencionadas.

Para descartar la “hipertensión de guardapolvo blanco” es útil el monitoreo ambulatorio de la presión arterial durante 24 horas. También hay que asegurarse que los registros de presión se hacen con aparatos validados y se cumplen las recomendaciones sobre las condiciones en que debe tomarse la presión arterial. Se debe sospechar que el guardapolvo blanco tienen un efecto importante cuando la hipertensión en el consultorio es mayor que fuera de él; en pacientes con tratamiento excesivo, en particular síntomas ortostáticos, y en pacientes con hipertensión en el consultorio de larga data pero sin signos de daño de órgano blanco. Si se confirma un efecto de guardapolvo blanco importante, el ajuste del tratamiento debe hacerse teniendo en cuenta los registros fuera del consultorio.

Evaluación bioquímica

Debe incluir un perfil metabólico, ionograma, análisis de orina, determinación matinal de aldosterona y renina plasmática o actividad de renina plasmática (para descartar el aldosteronismo primario), y de metanefrinas para investigar el feocromocitoma, en pacientes en quienes se sospecha ese diagnóstico.

Imágenes no invasivas

Quedan reservadas para pacientes con un nivel elevado de sospecha (jóvenes, particularmente mujeres, o ancianos con riesgo elevado de aterosclerosis). El tipo de imagen depende de cada institución. Los pacientes con nefropatía crónica que no pueden recibir un medio de contraste pueden ser estudiados mediante la angiografía por tomografía computarizada (TC). Cuando las imágenes no invasivas son negativas no está recomendado el arteriograma renal. Dado que la TC tiene poca especificidad, no está indicada para detectar adenomas suprarrenales cuando no hay confirmación química de tumores con actividad hormonal.

Recomendaciones terapéuticas

La HR tiene casi siempre una etiología multifactorial. El tratamiento está destinado a modificar los factores provenientes del estilo de vida (pérdida de peso, ejercicios regulares, ingestión de fibras, dieta hipograsa e hiposódica y moderada ingesta de alcohol); es necesario diagnosticar y tratar adecuadamente las causas secundarias de hipertensión y usar regímenes terapéuticos combinados. Si se identifican efectos adversos de los medicamentos, éstos deben ser suspendidos o su dosis disminuida. También se debe tratar la apnea del sueño cuando está presente.

Lograr el cumplimiento máximo

El cumplimiento decae en relación inversa con el número de comprimidos que el paciente debe tomar, la mayor complejidad de la dosificación y el costo del medicamento. Es necesario simplificar el tratamiento al máximo, con el uso de medicamentos de acción prolongada. La mayor frecuencia de la visita médica y de los registros domiciliarios de presión arterial favorece la adherencia. El tratamiento multidisciplinario, el registro de las cifras tensionales en un diario y la colaboración de los familiares también favorecen el cumplimiento del paciente.

Recomendaciones no farmacológicas

• Pérdida de peso
• Restricción de la sal de la dieta
• Ingesta de alcohol moderada
• Aumento de la actividad física
• Dieta hipograsa con mayor contenido de fibras
• Tratamiento de las causas de hipertensión secundarias
• Tratamiento de la apnea del sueño
• Tratamiento de la estenosis de la arteria renal

Tratamiento farmacológico

• Suspensión de los medicamentos que interfieren con la medicación antihipertensiva.
• Diuréticos.
Luego de medir el gasto cardíaco, la resistencia vascular y el volumen intravascular, investigadores de la Clínica Mayo comprobaron que con frecuencia los pacientes derivados al especialista por HR tenían expansión de volumen oculta responsable de la resistencia al tratamiento. Los diuréticos son esenciales para el máximo control de la hipertensión arterial. En general, las tiazidas de acción prolongada son las más efectivas. Otro estudio demostró que 25 mg de clortalidona logró mayor reducción de la presión arterial durante las 24 horas que 50 mg de hidroclorotiazida. La furosemida es de acción más corta y requiere ser administradas 2 veces por día.
• Tratamiento combinado (2 agentes o más de diferentes clases).
• Antagonistas de los receptores de mineralocorticoides.
Tanto 25 mg de espironolactona como 10 mg de amilorida disminuyeron la presión arterial pero el efecto de la amilorida fue algo mayor (se asoció con un importante aumento de la actividad de renina plasmática). Ambos agentes son seguros y bien tolerados. El principal efecto adverso de la espironolactona es la ginecomastia, especialmente en los hombres. A veces se presenta hipokalemia.

Dosificación

Un estudio reciente sobre el control ambulatorio de la presión arterial mostró que los pacientes que tomaban al menos una dosis al acostarse tenían mejor control de la presión durante las 24 horas, particularmente, disminución de las presiones sistólica y diastólica durante la noche. Esto último puede ser importante ya que los últimos estudios indican que las presiones nocturnas son los mejores predictores de riesgo cardiovascular, comparadas con los valores diurnos. Es posible que la administración 2 veces por día de los medicamentos sin acción diurética mejore el control de la presión en los pacientes con HR. Sin embargo, este beneficio potencial podría enfrentarse con la reducción de la adhesión que surgiría por el uso de regímenes farmacológicos menos convenientes y potencialmente más caros.

Especialista en hipertensión

Los estudios clínicos muestran que los pacientes con HR se benefician con la atención especializada. Cuando se sospecha que la resistencia se debe a una hipertensión de causa secundaria, la derivación es una necesidad. Aunque también merecen ser derivados los pacientes que no controlan bien su presión luego de 6 meses de tratamiento, aun sin sospecha de causa secundaria.

Hipertensión resistente controlada

Con la definición actual de HR, los pacientes cuya presión arterial está controlada pero que utilizan 4 o más medicamentos, deben ser considerados resistentes al tratamiento. Estos pacientes tienen mayor riesgo de presentar causas reversibles y/o secundarias de hipertensión y pueden beneficiarse con el diagnóstico correcto.

Necesidad de nuevas investigaciones

Como subgrupo específico, los pacientes con HR no han sido suficientemente estudiados. Los estudios se ven limitados por el riesgo cardiovascular que tienen estos pacientes, lo cual limita la suspensión segura de los medicamentos y el tipo y duración de las intervenciones experimentales que pueden utilizarse para explorar las etiologías. Las comorbilidades como la diabetes, la nefropatía crónica, la apnea del sueño y la aterosclerosis también limitan las investigaciones clínicas. También se hace difícil el enrolamiento de pacientes que acepten las intervenciones. Otra limitación es poder conformar un grupo multicéntrico especializado. Por último, expresan los autores, aun entre los pacientes con HR, existen subgrupos de pacientes con diferentes etiologías lo que hace difícil su comparación

Se requieren más conocimientos para identificar y tratar mejor a los pacientes con HR ya que hasta el momento la prevalencia, los mecanismos y el pronóstico de la HR solo son supuestos. También se necesitan medios seguros para evaluar la adecuación del tratamiento diurético. Mientras que muchos estudios indican que la resistencia al tratamiento suele estar relacionada con la expansión de volumen refractaria, hay poca información objetiva para adecuar el tratamiento diurético, incluyendo el uso alternativo y la dosificación de diferentes tipos de diuréticos.