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Puesta al día
Tratamiento del asma
El tratamiento del asma está enfocado a revertir la broncoconstricción y suprimir el componente inflamatorio de las vías aéreas.

Fanta CH.
N Engl J Med 2009;360:1002-14.

Introducción

Se considera que el 7% de la población de Estados Unidos padece de asma. La enfermedad afecta a personas de cualquier edad y raza y en las últimas décadas se produjo un crecimiento dramático de atopia y asma en los países occidentales y más recientemente en las demás naciones. En los últimos años, se produjo una leve declinación de las atenciones de urgencia y de las hospitalizaciones causadas por la exacerbación del asma y esto se debería al mayor uso de los corticosteroides inhalados y a la introducción de nuevas fórmulas terapéuticas.

Los síntomas típicos del asma (tos, disena y sibilancias) son causados por la combinación de la constricción del músculo liso bronquial junto con un componente inflamatorio. El primer componente si es muy intenso puede poner en peligro la vida del paciente y puede estar asociado con hipertrofia del músculo liso.

La inflamación de las vías respiratorias en el asma consiste en edema de la mucosa, submucosa y adventicia, infiltración celular (particularmente de eosinófilos) y la activación de los linfocitos T helper y de los mastocitos. Dentro del componente inflamatorio se agregan aumento de la secreción de mucus, descamación de las células epiteliales, dilatación capilar, hiperplasia del músculo liso y depósito excesivo de colágeno.

Actualmente, los agentes contra el asma son los modificadores de los leucotrienos y la combinación de corticosteroides inhalados con agonistas adrenérgicos-b de larga duración. Estos agentes determinaron que la medicación para el asma se clasifique en tratamiento de rescate y de mantenimiento o control.

Tratamiento de rescate

Todos los pacientes deben poseer un broncodilatador de rescate para usarlo ante una necesidad. Se acepta que el paciente debe recibir tratamiento de control cuando necesita broncodilatadores de acción rápida (agonistas adrenérgicos-b de corta duración) en más de 2 ocasiones por semana o en más de 2 ocasiones mensuales durante la noche por asma nocturna.

Para el tratamiento de rescate, los más eficaces son los agonistas adrenérgicos-b2 de corta duración (salbutamol, levalbuterol y pirbuterol) y en general se inhalan mediante dispositivos que liberan dosis fijas. Las formas orales en tabletas o líquidos no son aconsejables por ser más lentas, menos eficaces y producir mayores efectos colaterales que los de forma inhalada. Los agonistas adrenérgicos-b2 de corta duración comienzan a actuar a los 5 minutos o menos y el pico de acción es entre los 30 y 60 minutos, prolongándose el efecto hasta las 4-6 horas. Es importante tener en cuenta que los agonistas adrenérgicos-b de corta duración solamente conviene usarlos como medicación de rescate para calmar los síntomas o anticipándose a los mismos ante factores desencadenantes conocidos. La inhalación de estos agentes antes de inhalar un corticosteroide para mejorar su llegada a las vías respiratorias inferiores, es una práctica que ha sido abandonada.

Por sus efectos simpaticomiméticos, los agonistas adrenérgicos-b de corta duración en dosis altas pueden producir taquicardia y ansiedad, pero no producen hipertensión ni interfieren con el uso de bloqueantes-β.
Los broncodilatadores anticolinérgicos como el ipratropium tampoco están recomendados por la Food and Drug Administration (FDA) como tratamiento de rescate. Son de inicio lento (20-30 minutos) y producen menos broncodilatación que los los agonistas adrenérgicos-b2 de corta duración. El empleo de los broncodilatadores anticolinérgicos se utilizarán solamente en los pacientes con intolerancia a todos los broncodilatadores agonistas-β y en los ataques asmáticos inducidos por los bloqueantes-b.

Actualmente se está utilizando la combinación de un corticosteroide inhalado con un broncodilatador agonista-b de larga duración, pero de acción rápida (formoterol) en un solo inhalador, tanto para el tratamiento de mantenimiento como para el de rescate.

Control alejado

El control del asma a largo plazo requiere un enfoque multifacético: evitar el estímulo ambiental que puede provocar el broncoespasmo y la inflamación aguda y crónica de las vías aéreas. Los corticosteroides inhalados constituyen la clase de agentes que tienen el máximo efecto para ayudar a controlar el asma.

Corticosteroides inhalados. Los corticosteroides son muy eficaces en el tratamiento del asma por la variedad de actividades antiinflamatorias que poseen, incluyendo un amplio efecto en la transcripción (aumento y disminución de la regulación) de numerosos genes.

Los corticosteroides inhalados mejoran las alteraciones histológicas disminuyendo los mastocitos, eosinófilos, linfocitos T y células dendríticas de la mucosa y de la submucosa, la hiperplasia de las células caliciformes y de las células epiteliales, así como reducción de la vascularización.

Junto con el control de la inflamación, los corticosteroides disminuyen la hiperrespuesta bronquial inespecífica. Dentro de los beneficios clínicos se observa reducción de los síntomas asmáticos, aumento de la función respiratoria, mejoría de la calidad de vida y disminución de las exacerbaciones asmáticas, las atenciones de urgencia y la necesidad de hospitalización.

Sin embargo, en algunas personas con asma, los corticosteroides no demostraron que logren la declinación de la enfermedad. Los corticosteroides inhalados suprimen, pero no curan la inflamación asmática y su interrupción hace que los marcadores inflamatorios (óxido nítrico exhalado, eosinofilia en el esputo) y la hiperrespuesta bronquial vuelvan a las 2 semanas a los valores iniciales.

No todos los pacientes se benefician por igual con los corticosteroides como los fumadores, las personas que tienen una inflamación a predominio de neutrófilos en las vías respiratorias y con diferencias genéticas.
Los corticosteroides inhalados a largo plazo en dosis bajas y medianas no producen efectos colaterales adversos, pero en dosis altas (>1000 μg de beclometasona por día o su equivalente) pueden producir hematomas, cataratas, aumento de la presión intraocular y pérdida de la masa ósea. En la faringe y laringe, los corticosteroides pueden producir dolor de garganta, tos, disfonía y candidiasis. Se aconseja el lavado de boca y buches después de una inhalación. Estos problemas se reducen con inhaladores provistos de válvula que liberan dosis fijas.

El empleo de corticosteroides en dosis altas mostró ser eficaz en el control del asma grave persistente. Sin embargo, la curva de respuesta a la dosis terapéutica (mejoría del flujo espiratorio) para los corticosteroides inhalados es relativamente plana, mientras que la absorción sistémica de la dosis es una curva linear. Como resultado, se prefieren las estrategias que logran controlar el asma sin emplear dosis altas de corticosteroides inhalados.

Broncodilatadores agonistas-b inhalados de acción prolongada
Los agonistas-b inhalados de acción prolongada, salmeterol y formoterol reemplazaron en gran medida a los broncodilatadores orales de acción prolongada y de liberación lenta como el albuterol y la teofilina. Los agonistas-b inhalados de acción prolongada son potentes broncodilatadores con actividad sostenida durante más de 12 horas y por su alta especificidad adrenérgica β-2, poseen escaso efectos colaterales y leve taquifilaxia.

En contraste, con el empleo regular el efecto brocoprotector de los agonistas-b inhalados de acción prolongada decae rápidamente, un efecto farmacológico opuesto que no está totalmente explicado. Estos agentes no interfieren la acción de los agonistas-b inhalados de acción corta. Existen polimorfismos genéticos que producen variaciones en la estructura de los receptores adrenérgicos-b que, en algunos pacientes, pueden limitar la eficacia de los agonistas-b inhalados de acción prolongada.

Los agonistas-b inhalados de acción prolongada no controlan el componente inflamatorio de las vías aéreas y por lo tanto deben ser administrados junto con los corticosteroides inhalados. Esta combinación demostró ser eficaz para mejorar los síntomas nocturnos, los diurnos, la función respiratoria, la reducción del riesgo de exacerbaciones y además permite reducir la dosis de corticosteroides inhalados.

La principal desventaja es que el ajuste de la dosis de corticosteroides inhalados sin cambiar la dosis de agonistas-β, requiere cambiar el dispositivo o agregar un inhalador separado para corticosteroides.
El beneficio que muchos pacientes con asma moderada o persistente severa recibieron con el uso de agonistas-b inhalados de acción prolongada junto con un corticosteroide inhalado debe ser contrapesado con los resultados del Salmeterol Multicenter Asma Research Trial (SMART), en el cual el agregado de un agonista-b inhalado de acción prolongada como terapia habitual, se asoció con un aumento de ataques asmáticos graves y mortales. Esto determinó que en los formularios tanto de salmeterol como de formoterol se incluya una advertencia sobre sus riesgos. Los paneles de expertos recomiendan el uso de agonistas-b inhalados de acción prolongada solamente en pacientes en los cuales el empleo de los corticosteroides inhalados fracasó en controlar el asma. Observaciones recientes señalaron que una administración diaria de un agonista-b inhalado de acción prolongada combinado con un corticosteroide inhalado produce un buen control en pacientes con asma leve persistente.

El comienzo de acción del formoterol se produce a los 5 minutos, un tiempo que es similar al de los agonistas-b inhalados de acción corta, mientras que el salmeterol tiene un comienzo de acción más lenta (15 a 20 minutos). Además, el formoterol es un agonista total del receptor-b, mientras que el salmeterol es un agonista parcial.

Modificadores de leucotrienos

Los leucotrienos son moléculas sintetizadas por la enzima 5-lipooxigenasa que utilizando como sustrato al ácido araquidónico promueven reacciones inflamatorias en los tejidos entre ellos la mucosa bronquial. Esto determinó el uso de antagonistas de los receptores de leucotrienos como el montelukast, zafirlukast y el pranlukast. La administración de estos agentes produce broncodilatación a las horas de la primera dosis y alcanza un pico dentro de los primeros días después de la administración. Estos agentes se administran por vía oral en tabletas.

En general, los antagonistas de los receptores de leucotrienos carecen de efectos colaterales y el montelukast fue aprobado para el tratamiento del asma en niños de hasta un año de edad.

Debido a su seguridad y conveniencia, estos agentes reemplazaron a los cromoglicatos (cromolin y nedocromil), dentro del tratamiento no corticosteroide.

Las personas obesas con asma, las fumadoras y las que toman aspirina se benefician especialmente con los modificadores de leucotrienos, excepto en esas situaciones, los corticosteroides inhalados son más eficaces para el control del asma y por lo tanto constituyen el tratamiento de primera línea, incluyendo a la población infantil. Ante la necesidad de utilizar más de un agente contra el asma, lo mejor es la combinación de agonistas-b inhalados de acción prolongada con corticosteroides inhalados.

Tratamiento anti-IgE

El anticuerpo monoclonal anti-IgE, omalizumab, es el primer agente inmunoregulador biológico disponible para tratar el asma. Se une a la porción IgE que identifica a su receptor de alta afinidad (FcεR1) en la superficie de los mastocitos y de los basófilos. Administrado por vía endovenosa el omalizumab reduce en un 95% los valores circulantes de IgE, un efecto relevante para inhibir las reacciones alérgicas en las vías respiratorias. También disminuye la expresión de FcεR1 en la superficie de los mastocitos y en otras células inmunomoduladoras. A diferencia de la inmunoterapia alergénica, el tratamiento con omalizumab no se limita a un alérgeno o a un grupo de alérgenos. El omalizumab se administra en forma subcutánea cada 2 a 4 semanas y la dosis depende del peso del paciente y del nivel sanguíneo de IgE. Las reacciones alérgicas y la anafilaxia se producen en uno de cada 1000 pacientes y ocurren en su mayoría dentro de las 2 horas de la administración de la primera dosis y por lo tanto los pacientes deben permanecer en observación durante ese período después de la administración de las 3 primeras inyecciones y durante 30 minutos en las restantes.

El omalizumab está indicado en el tratamiento del asma moderada a severa cuando ni los corticosteroides inhalados ni los leucotrienos dieron los resultados esperados. Está aprobado para adultos y niños de 12 o más años. El principal inconveniente que tiene este agente es su elevado costo en el mercado.

Conclusiones

· En los casos de asma infrecuente, leves y de corta duración, se aconseja la administración de un broncodilatador de acción rápida.

· En el asma de aparición más frecuente y/o más severa, lo importante es prevenir los síntomas para lo cual hay que suprimir la inflamación con un corticosteroide inhalado una o 2 veces al día.

· Una alternativa para los corticosteroides en el asma leve es un antagonista de los receptores de leucotrienos.

· Cuando los síntomas persisten a pesar de un tratamiento con adecuado cumplimiento terapéutico, se recomienda un agonista-b inhalado de acción prolongada combinado con un corticosteroide inhalado porque actúa sobre la broncoconstrición y el componente inflamatorio.

· Una opción novedosa para el tratamiento del asma alérgica refractaria es el anticuerpo monoclonal anti-IgE.

· Cuando se logró controlar el asma durante un período de 3 a 6 meses, se tratará de reducir la dosis de corticosteroides inhalados.


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