Desvelan cómo metastatiza el cáncer refractario al radioyodo

Garcilaso Riesco Eizaguirre y Antonio de la Vieja Escolar, junto a Pilar Santisteban.

Diariomedico.com
ESPAÑA
POR QUÉ BRAF EMPEORA EL CÁNCER TIROIDEO
Desvelan cómo metastatiza el cáncer refractario al radioyodo
Un equipo coordinado por Pilar Santisteban, del Instituto de Investigaciones Biológicas Alberto Sols, ha descubierto el mecanismo molecular que causa las metástasis refractarias al yodo radiactivo en cáncer de tiroides. La investigación se publica en Cancer Research.

José A. Plaza - Miércoles, 25 de Noviembre de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

El mecanismo que provoca las metástasis refractarias al tratamiento con radioyodo en cáncer de tiroides ya no es un desconocido. Esta terapia se ha aplicado durante décadas y supone la curación de un alto porcentaje de casos, pero para quienes desarrollan metástasis no existen tratamientos alternativos. Ahora, un equipo del Instituto de Investigaciones Biológicas (IIB) Alberto Sols ha revelado los mecanisos moleculares subyacentes a este proceso.

Pilar Santisteban, del IIB, es la coordinadora del trabajo que se publica en Cancer Research. Garcilaso Riesco Eizaguirre, del Servicio de Endocrinología del Hospital La Paz, en Madrid, y Antonio de la Vieja Escolar, del IIB, también han participado en el estudio.

Los investigadores han trabajado con el oncogén BRAF: "En estudios previos ya habían demostrado que predispone a un peor pronóstico porque se asocia a estas metástasis refractarias al radioyodo", ha explicado Riesco.

El grupo de Santisteban fue pionero en demostrar que BRAF es un potente represor de la acción de NIS, proteína encargada de la captación del yodo.

Pero, en ese momento, no se pudo determinar qué mecanismo utilizaba el oncogén para inhibir NIS. La solución ya se conoce: "El gen BRAF induce la secreción de TGF beta al medio extracelular y, mediante un bucle autocrino y paracrino, estimula su propio receptor y las proteínas que median la señalización del receptor, las SMAD".

Es a través de esa vía como se reprime NIS: "Bloqueándola a distintos niveles con inhibidores que ya están en fases clínicas de desarrollo hemos logrado reinducir la captación del yodo".

Aunque ya se contaba con antecedentes del estudio, Santisteban explica que algunos hallazgos han sorprendido al grupo: "Esperábamos que este mecanismo estuviera relacionado con la vía por la que BRAF actúa normalmente, la de las MAP cinasas. Pero descubrimos que no depende de estas proteínas, sino del citado bucle vinculado con el TGF beta".

Además, descubrieron que el efecto de BRAF no sólo se produce sobre la recaptación del yodo, sino también vinculado a la inducción de las metástasis en cáncer tiroideo.

Anticuerpo neutralizante
Concretamente, según precisa Riesco, "observamos que el TGF beta promueve la migración y la transición celular epitelio-mesenquimal". Inhibiendo la vía de TGF beta/Smad en distintos niveles, "gracias a anticuerpos neutralizantes que impiden la unión ligando-receptor", con un inhibidor de cinasa específico del receptor y un inhibidor de las Smads, se ha podido recuperar la expresión de NIS y la captación de yodo.

Migración e invasión
Riesco apunta que, "curiosamente, a pesar de que el único sustrato reconocido de BRAF es MEK, este mecanismo de represión de NIS mediado por BRAF es independiente de MEK". Sin embargo, TGF beta coopera con MEK para promover la transición epitelio-mesenquimal y la migración e invasión celular mediada por BRAF. En otras palabras, potencia la capacidad invasiva de la célula. De esta forma, al inhibir la vía TGF beta "se logra un doble efecto: aumentar la captación de radioyodo y frenar la progresión tumoral de la metástasis". Tras determinar este punto, se comprobó que los resultados de la investigación podrían extrapolarse a humanos: "La TGF beta está hiperactiva en cáncer de tiroides; la situación no sólo se produce en estudios in vitro celulares".

De hecho, esta hiperactividad se asocia con tumores más agresivos. En las muestras sobre las que se ha trabajado, la TGF beta y sus receptores están sobreexpresados: "La fosforilación de la SMAD está implicada en la actividad de la vía, lo que se demuestra en los cánceres de tiroides más agresivos. Hay una clara correlación negativa: a más TGF beta, menos NIS".

Santisteban adelanta que el siguiente paso será probar inhibidores del TGF beta en modelo animal de ratón con cáncer agresivo de tiroides. Si se cumplen las expectativas, también se conseguirá frenar la progresión tumoral y mejorar la captación del yodo en mamíferos. En resumen, la vía protagonista del estudio se convierte en una nueva diana terapéutica en el abordaje del cáncer de tiroides.
(Cancer Res 2009; 69: (21).

HACIA UNA MEJOR CAPTACIÓN DE LA TERAPIA

La investigadora del IIB Alberto Sols Pilar Santisteban ya explicó a Diario Médico el año pasado las bases del trabajo (ver DM del 9-VII-2008). "Conocer los mecanismos básicos de transcripción es vital para entender el proceso proteico necesario para la formación de T3 y T4, hormonas para cuya síntesis es imprescindible el yodo". El transportador NIS ha sido la base diagnóstica y terapéutica para los tumores de tiroides incluso desde antes de su clonación. Si el transportador no es funcional o no está en la membrana no es posible tratar al paciente con radioyodo.

Pero es posible mejorar su expresión para que las células con cáncer de tiroides capten más radioyodo: el equipo de Santisteban publicó en Molecular Endocrinology señales que inhiben la expresión de este gen, que deben abolirse para que el tiroides capte mejor la terapia.


Cuanto más TGF beta, menos NIS
La imagen muestra uno de los principales hallazgos de la investigación: se ha observado una correlación inversa de la expresión de TGF beta y NIS en el frente invasivo, en comparación con el centro tumoral, en el cáncer de tiroides.