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¿Cómo hacer el diagnóstico, evaluar el grado de actividad y estadío?
Evaluación del paciente con hepatitis B
El enfoque inicial y el monitoreo posterior de los pacientes con hepatitis B deben estar dirigidos a evaluar la actividad y gravedad de la enfermedad y la necesidad de tratamiento.

Dres. Yaron Rotman, Thomas A. Brown, Jay H. Hoofnagle
Hepatology, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009

Evaluación inicial

La evaluación inicial de un paciente portador del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) tiene como objetivo establecer el diagnóstico y evaluar el grado (actividad) y estadio de la enfermedad en relación con la historia natural compleja y dinámica de la hepatitis B. La infección por el virus de la hepatitis B (HBV) evoluciona a través de varias fases, y su comportamiento depende de la virulencia del HBV, el modo de infección, la etnia y la presencia de comorbilidades. Estas fases incluyen: 1) una fase inicial de tolerancia inmunológica, la que ocurre típicamente en los niños, y se caracteriza por niveles elevados de ADN HBV, presencia del antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) pero con niveles normales de aminotransferasa y ausencia de actividad de la enfermedad; 2) fase de inmuno actividad de la hepatitis crónica marcada por niveles moderados o altos de replicación viral, con actividad continuada o fluctuante pudiendo ocurrir la elevación de las aminotrasferasas si el daño hepático es progresivo y, 3) un estado de portador inactivo, caracterizado por niveles bajos de replicación viral, ausencia de HBeAg y concentración normal de aminotransferasas en presencia de hepatopatía inactiva. La hepatitis B crónica es una enfermedad dinámica y los pacientes pueden pasar de una fase a otra o entrar en remisión, de un estado activo a uno inactivo de la enfermedad. Durante los períodos de inactividad puede haber un daño progresivo del hígado hasta llegar a la cirrosis y sus complicaciones, como así el carcinoma hepatocelular. Por lo tanto, la presencia de HBsAg en el suero puede tener diversas complicaciones, indicando hepatitis B aguda o crónica que puede ser leve o severa y progresiva. El objetivo de la evaluación inicial debe estar determinado por la fase en que se halla la infección por HBV, la gravedad de la enfermedad y la necesidad de control y tratamiento.

La evaluación final debe incluir una historia médica completa con especial atención en los diferentes modos y momentos de la infección. Los elementos importantes de la historia son la exposición a la sangre o sus derivados, el abuso de drogas intravenosas, la exposición sexual, la exposición ocupacional y los antecedentes familiares de hepatitis B. Ante la sospecha de hepatitis B aguda, es importante pesquisar los antecedentes recientes de procedimientos médicos, en particular las cirugías ambulatorias. En los inmigrantes de países con alta prevalencia de infección por HBV deben pesquisarse la historia familiar de hepatitis, cirrosis y cáncer hepático como así otros modos de exposición como rituales de escarificación, perforaciones (piercing) y procedimientos médicos tradicionales o inseguros.

El momento del comienzo de la infección en pacientes con hepatitis B crónica suele ser difícil de establecer. La mayoría de los pacientes con hepatitis B crónica no reportan un antecedente agudo, mientras que el momento de la exposición puede ser incierto. Si el paciente es donante de sangre hay que tener en cuenta que su sangre ha sido sometida a estudios de HBsAg: en Estados Unidos el HBsAg desde 1972 y los anticuerpos contra el antígeno core de la hepatitis B (anti-HBc) desde 1987. Como en todos los pacientes con enfermedad hepática, es importante recabar una historia detallada de los medicamentos recibidos hasta el presente, sobre todo los de venta libre, hierbas y medicaciones alternativas. Se deben documentar los hábitos personales (cigarrillo, consumo de alcohol, abuso de drogas, actividad sexual). Es importante si el paciente ha recibido previamente un tratamiento para la infección por HBV y si a su vez están infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y los antirretrovirales exactos utilizados en el presente y el pasado, porque pueden promover resistencia viral y afectar las elecciones terapéuticas.

El examen físico inicial debe documentar la presencia o la falta de signos de hepatopatía crónica. En la mayoría de los pacientes con hepatitis B crónica, el examen físico es normal. La presencia de ictericia, hepatomegalia o un hígado pequeño, esplenomegalia, eritema palmar, angiomas araña, contractura de Dupuytren, ginecomastia, ascitis, edema periférico, cabeza de medusa o asterixis indican un estado avanzado de la enfermedad. Se deben buscar signos de otros desórdenes que pueden modificar la decisión terapéutica, como insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal o enfermedad tiroidea; asimismo, buscar evidencia de manifestaciones extrahepáticas de la infección por HBV (erupción, artritis y neuropatía).

En la primera visita, las pruebas de laboratorio incluyen las determinaciones séricas de enzimas hepáticas, bilirrubina, albúmina, proteínas y creatinina, hemograma, coagulograma y alfa-fetoproteína. El diagnóstico se confirma mediante el HBsAg, el HBeAg, el anticuerpo anti HBeAg (anti-HBe) y el ADN HBV. Es útil repetir la prueba de HBsAg porque los pacientes suelen decir que han tenido hepatitis B basados en la presencia del anticuerpo contra el HBsAg (anti-HBs) o anti-HBc solos. Las pruebas para estos 2 anticuerpos no suelen ser necesarias, aunque la presencia de inmunoglobulina M anti-HBc puede ser apropiada para establecer si la hepatitis B es aguda.

Análisis de laboratorio y de imágenes en la visita inicial

• Antígeno de superficie de la hepatitis B(HBsAg)
• Antígeno y anticuerpos de la hepatitis B (HBeAg) (anti-HBe)
• ADN hepatitis B
• Anticuerpo IgM contra el antígeno core de la hepatitis B (anti-HBc IgM) (si se sospecha hepatitis B aguda)
• Análisis químicos de rutina (incluyendo aspartato y alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina, creatina fosfoquinasa, lactato dehidrogenasa, bilirrubina directa y total, albúmina, proteínas totales, nitrógeno ureico en sangre, y creatinina)
• Sangre completa
• Tiempo de protrombina
• Niveles cuantitativos de inmunoglobulina
• Alfa fetoproteina
• Anticuerpos para el virus de la hepatitis C (anti-HCV)
• Anticuerpos para el virus de la hepatitis A (anti-HAV)
• Anticuerpos para el virus de la hepatitis D (anti-HDV)
• Anticuerpos para VIH (anti-HIV)
• Ecografía abdominal

La hepatitis B crónica no puede ser correctamente clasificada sobre la base de una sola evaluación requiriendo análisis seriados de las enzimas hepáticas; casi siempre, el ADN HBV es útil, sobre todo cuando la hepatitis B crónica no se acompaña de HBeAg, la cual presenta variaciones fluctuantes de los niveles de aminotransferasas séricas en respuesta a los niveles fluctuantes del ADN HBV. Se considera que una determinación sola de alanina aminotransferasa (ALT) normal significa que el paciente es un portador inactivo o que tienen tolerancia inmunológica y puede afectar la decisión de realizar una biopsia hepática o iniciar el tratamiento. Los análisis seriados deben hacerse antes de asumir que las aminotransferasas son normales; por otra parte, el nivel de ALT normal asociado a un nivel de aspartato transferasa (AST) elevado, hiperbilirrubinemia o hipoalbuminemia puede sugerir un estado avanzado de la enfermedad y aún de cirrosis. También es importante interpretar los resultados de los análisis dentro del contexto de las características del análisis. Por ejemplo, por la mayor sensibilidad del análisis de ADN HBV, algunos pacientes que antes se creía negativos para el ADN HBV pueden tener una viremia baja. Del mismo modo, el nivel absoluto de ALT puede ser más importante que esta relación con los límites normales locales, porque los valores extremos elevados del rango actualmente aceptado se asocian con un riesgo elevado de daño histológico y de enfermedad progresiva, y probablemente no es aceptado como un perfil del todo normal en los pacientes que se presumen portadores o inmunotolerantes.

Otros estudios de laboratorio son importantes para definir la gravedad de la enfermedad y pueden avalar la presencia de fibrosis o hepatopatía avanzada. Un nivel elevado de alfa fetoproteína también puede significar enfermedad avanzada. Aunque menos seguros que la biopsia hepática para determinar el estadio histológico actual, algunos análisis de laboratorio pueden ayudar a detectar si la enfermedad es avanzada o mínima. El análisis de estos “signos de alarma” debe ser hecho en forma sistemática en la evaluación inicial. También la pesquisa de coinfecciones con el virus de la hepatitis C, la hepatitis por el virus delta y el VIH, porque pueden alterar el tratamiento y el pronóstico.

Interpretación de las pruebas serológicas (ver documento original)

La investigación del genotipo de la hepatitis B puede brindar cierta información sobre la historia natural de la enfermedad y el riesgo de cáncer hepático. Sin embargo, en la mayoría de los casos, en la práctica clínica este análisis no es necesario y se reservará para pacientes seleccionados y protocolos de investigación. Asimismo, el estudio de las mutaciones que confieren resistencia a los agentes antivirales no es aplicable a la evaluación inicial en la práctica diaria.

Entre los estudios por imágenes, el inicial es la ecografía abdominal. El operador debe buscar principalmente signos de enfermedad hepática avanzada (contorno irregular del hígado, esplenomegalia, ascitis, flujo de la vena portal anormal) y nódulos hepáticos. También sirve como base para imágenes futuras como parte de la pesquisa de carcinoma hepático.

El papel de la biopsia hepática para esta evaluación es controvertido. Su indicación no es absoluta pero la biopsia sigue siendo el estándar de oro para evaluar la actividad necroinflamatoria (grado) y el grado de fibrosis (estadio) y sirve como base para el seguimiento. El papel más importante de la biopsia es ayudar a decidir la necesidad de un tratamiento antiviral. Por lo tanto, la biopsia se hará si su resultado puede modificar el tratamiento. Ésto es muy útil en los pacientes con niveles enzimáticos bajos o normales en quienes la biopsia puede determinar si la enfermedad es activa o no, si es progresiva en un paciente portador inactivo o con tolerancia inmunológica. Por otra parte, si la decisión de tratar es obvia antes de la biopsia hepática, entonces ésta solo sirve como base para las evaluaciones posteriores. Para realizar el procedimiento cuando existe una indicación específica se recomienda analizarlo junto con el paciente.

Marcadores de enfermedad hepática avanzada

• AST > ALT
• Disminución del recuento de plaquetas
• Índice de la relación AST-plaquetas
• Inmunoglobulinas o globulinas elevadas
• Aumento de la fosfatasa alcalina o de la gama glutamil transpeptidasa
• Elevación de la alfa fetoproteína


Están en vías de desarrollo métodos no invasivos para la evaluación histológica del hígado. Las combinaciones de marcadores séricos o estudios por imágenes como la elastografía transitoria pueden detectar la fibrosis avanzada con un elevado grado de certeza y en menor grado, la actividad de la enfermedad. Sin embargo, el uso de estas pruebas para ayudar en la decisión terapéutica inicial todavía no ha sido validado. Los estudios no invasivos pueden ser más útiles cuando son realizados en forma seriada y en combinación con una biopsia hepática basal, para evaluar la progresión de la enfermedad en el tiempo. Se recomienda utilizar los estudios disponibles en la evaluación inicial, aunque se haya hecho una biopsia, porque podría servir como base para la evaluación longitudinal. Junto con la planificación de la evaluación inicial se educar al paciente acerca de su enfermedad, el pronóstico y las recomendaciones sobre el estilo de vida. Se recomendará la suspensión del consumo de alcohol y la vacunación antihepatitis A. Se deben analizar los signos y síntomas de la enfermedad y un interrogatorio específico sobre los análisis y vacunaciones en los miembros de la familia o parejas sexuales y establecer su el estado infeccioso.

Con las mujeres, es importante debatir sobre los planes de embarazo y recomendarles hacer controles durante el mismo. Las pacientes deben estar al tanto del riesgo de reactivación de la enfermedad durante y después del embarazo y el proveniente de los medicamentos inmunosupresores siendo conveniente reforzar la información periódicamente. Con los tratamientos actuales se puede tranquilizar a la mujer en que su enfermedad puede ser controlada, permitiéndole una vida prolongada y normal. El temor, por las características culturales o personales de la paciente, tiene que ser contenido de una manera objetiva y sincera. Por último, es conveniente que las pacientes profundicen sus conocimientos acerca de la enfermedad.

Monitoreo

Luego de la evaluación inicial, en las siguientes visitas el objetivo es volver a evaluar la actividad de la enfermedad y la necesidad de tratamiento, para monitorear la progresión de la hepatopatía y sus complicaciones y pesquisar el cáncer hepático. Se debe recordar a los pacientes que su enfermedad es crónica y prolongada y que el monitoreo es necesario durante toda la vida. La frecuencia del monitoreo para establecer la actividad de la enfermedad se basa en el patrón temporal de la enfermedad, la importancia de la detección precoz y el cambio potencial en el manejo como resultado del seguimiento.

Los portadores y pacientes con enzimas hepáticas normales y sin HBeAg puede desarrollar recaídas intermitentes y transitorias de la enfermedad que típicamente tardan unas pocas semanas a varios meses. El monitoreo de la enzimas hepáticas cada 3 meses permitiría detectar la mayoría de las recaídas en un estadio relativamente temprano, aunque no hay evidencia de que la detección precoz de las recaídas afecta el buen resultado terapéutico. Por lo tanto, el monitoreo cada 3-6 meses con determinaciones de las aminotransferasas séricas es suficiente. Los pacientes en fase de tolerancia inmunológica no suelen desarrollar hepatitis hasta la tercera o cuarta década de la vida aunque es posible que la detección temprana no afecte el manejo de la enfermedad. En los niños con inmunotolerancia, es adecuado hacer el monitoreo cada 6-12 meses. Por el contrario, los pacientes con cirrosis se pueden descompensar en forma abrupta y espontánea y no tener una reserva hepática que le permita tolerar la exacerbación de la enfermedad, obligando a una intervención temprana. Si estos pacientes no reciben tratamiento deben ser monitoreados cada 3 meses. Las pruebas de rutina más convenientes son la determinación del ADN HBV junto con las enzimas hepáticas. Sin embargo, hay que tener en cuenta el costo y la disponibilidad de esas pruebas. La mayoría de los pacientes pueden monitorearse mediante la determinación de las aminotransferasas séricas como guía de la actividad de la enfermedad.

En los portadores no virémicos se deben hacer análisis en ocasiones para detectar la falta de HBsAg, un fenómeno que ocurre espontáneamente con una tasa anual de 0,5-1,4%, como así el desarrollo de anti-HBs. En los pacientes con hepatitis crónica ya diagnosticada que no recibieron tratamiento, el monitoreo de los niveles de ADN HBV y las enzimas es menos importante porque no afecta el manejo. Naturalmente, todos los pacientes deben recibir asesoramiento sobre los síntomas de exacerbación de la enfermedad para que consulten inmediatamente al médico.

El monitoreo durante el tratamiento antiviral depende del agente utilizado y la gravedad inicial de la enfermedad. La penetración genotípica y virológica precede a la penetración bioquímica y la indicación precoz de un tratamiento de salvataje mejora las tasas de respuesta a largo plazo. Para evaluar la progresión de la enfermedad durante las visitas de seguimiento, aparte de las enzimas hepáticas, se controlará la función hepática y el hemograma. Los cambios de estos parámetros a través del tiempo, en especial la declinación gradual del recuento de plaquetas, puede ser un marcador más sensible de la progresión a la fribrosis que una sola determinación. La repetición de los análisis bioquímicos es muy importante cuando el monitoreo de la actividad de la enfermedad no se hace con frecuencia. Si estos marcadores no invasivos indican progresión de la enfermedad, aun en pacientes con ALT normal, puede motivar una decisión de tratar. En esta situación, puede considerarse la realización de una biopsia hepática.

Pesquisa y vigilancia del carcinoma hepático

Los pacientes con infección por el HVB están en riesgo de desarrollar cáncer de hígado. Los factores de riesgo específicos son la edad, el sexo masculino, el origen africano o asiático, la historia familiar de cáncer hepático, el genotipo, las mutaciones del promotor “core”, la actividad necroinflamatoria y la carga viral elevada. Sin embargo, el mayor factor de riesgo es la cirrosis. Por lo tanto, la pesquisa debe hacerse en todos los pacientes con cirrosis, como así los que presentan una actividad necroinflamatoria avanzada. Las guías actuales recomiendan iniciar la pesquisa en todos los pacientes infectados crónicamente sobre la base de la edad, el sexo y la raza. Se ha desarrollado un puntaje de riesgo de carcinoma hepático en pacientes con hepatitis B crónica. Si es validado, especialmente en los pacientes no asiáticos, este puntaje puede servir como guía para iniciar la pesquisa. Para determinados pacientes, la diversidad de esas guías puede estar justificada sobre la base de factores de riesgo individuales.

El método de pesquisa y supervisión recomendado es la ecografía abdominal cada 6-12 meses. La alfa fetoproteína no debe ser utilizada como único método de pesquisa porque su utilidad es inferior a la de los estudios por imágenes. Puede usarse en combinación con la ecografía para aumentar la sensibilidad a pesar de que al mismo tiempo disminuye la especificidad. Sin embargo, la ecografía repetida y la alfa fetoproteína también pueden brindar información sobre la progresión de la enfermedad más allá de su aplicabilidad para la pesquisa del cáncer.

Indicación de pesquisa de carcinoma hepático en pacientes con HBV

• Hombres asiáticos ≥ 40 años
• Mujeres asiáticas ≥ 50 años
• Africanos ≥ 20 años
• Historia familiar de carcinoma hepático
• Pacientes con cirrosis
• Pacientes con ADN HBV elevado (probablemente no aplica en pacientes en fase de inmunotolerancia)
• Pacientes con mayor actividad necroinflamatoria


Poblaciones especiales

Las embarazadas deben controlarse al menos una vez por trimestre y estar en comunicación con el obstetra tratante, proceder a la inmunización pasiva y activa del recién nacido, especialmente hijos de madres con HBeAg positivo. En pacientes con una elevada carga viral, es conveniente explicarse los beneficios y peligros del tratamiento con una análogo nucleósido durante el tercer trimestre, destinado a reducir el riesgo de transmisión vertical.

Los pacientes que están bajo tratamiento inmunosupresor o lo están por comenzar deben ser evaluados, preferentemente antes de iniciar el tratamiento, sobre todo con estudios serológicos y la determinación del nivel de ADN HBV. La decisión para iniciar un tratamiento profiláctico debe ser individualizada y basada en el estado de la infección por HVB y luego de haber proyectado el grado y duración de la supresión inmunológica. El paciente y el médico tratante deben estar alertas a la aparición de signos y síntomas de reactivación o exacerbación de la enfermedad.

Conclusión y necesidad de otras investigaciones

El enfoque inicial y el monitoreo posterior de los pacientes con hepatitis B deben estar dirigidos a evaluar la actividad y gravedad de la enfermedad y la necesidad de tratamiento. A menudo, se requiere más de una sola visita para hacer el diagnóstico correcto del estado de la enfermedad. Aunque todavía hay mucho por aprender sobre la historia natural de la hepatitis B, el objetivo principal de las investigaciones futuras es determinar el momento óptimo para iniciar un tratamiento antiviral moderno y efectivo, aunque costoso y a lo largo de toda la vida. Habrá que evaluar formalmente la utilidad de las mediciones longitudinales repetidas de los análisis no invasivos de fibrosis hepática destinadas a monitorear ka progresión de la enfermedad, mejorando la sensibilidad y especificidad de los métodos de pesquisa del carcinoma hepático y validados para las diferentes razas y regiones geográficas.
♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna.


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