SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO

SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO
*Claudio Galarza Maldonado, **Ricard Cervera Segura, *Hernán Urgilez Morejon
*Hospital Monte Sinaí
*Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas Hospital Clínica Barcelona, Cataluña, España.
publicado con autorización

Correspondencia: Dr. Claudio Galarza M.
Hospital Monte Sinaí
Miguel Cordero 611 y Av. Solano Cuenca Ecuador.
Tel: 2885595
Email: claudiogalarza@hotmail.com

El síndrome antifosfolipídico (SAF) es un estado de hipercoagulabilidad adquirido de origen autoinmune, que se manifiesta con la aparición de trombosis arteriales o venosas, pérdidas fetales recurrentes, trombocitopenia moderada y la presencia en el suero de anticuerpos antifosfolipídicos (AAF), ya sea anticoagulante lúpico (AL), anticuerpos anticardiolipina (AAC) o ambos. Estos autoanticuerpos no son solamente marcadores serológicos del síndrome, sino al parecer, juegan un papel patogénico importante.

El SAF puede estar asociado a otras enfermedades autoinmunes sistémicas, especialmente lupus eritematoso sistémico (LES), o no presentar evidencias clínicas de otra enfermedad, denominándose entonces SAF primario.


Epidemiología

Desde su descripción en 1983 por Graham R.V. Hughes, el síndrome ha sido intensamente estudiado; sin embargo, carecemos actualmente de datos epidemiológicos definitivos que nos permitan juzgar sobre la incidencia y prevalencia del SAF, aunque sabemos que diferentes estados patológicos pueden ser explicados actualmente bajo el prisma del mismo. Por ejemplo, Hamstem y col. (1) determinaron, en un estudio realizado en Suecia, en pacientes jóvenes con infarto del miocardio, la presencia en un 21% de ellos de AAF. De igual manera, un porcentaje importante de accidentes cerebrovasculares en personas menores de 40 años se ha asociado al SAF (2) . La frecuencia de los AAF en el LES varía del 6 al 80% en diferentes estudios. (3-4) La presencia de estos anticuerpos ha sido descrita en otras enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide (5 , la esclerosis sistémica (6) , el síndrome de Sjögren (7) , la dermatopolimiositis (8) y las vasculitis sistémicas. (9)


Anticuerpos antifosfolipídicos

El descubrimiento de los AAF se atribuye a Wasserman y col. (10) quienes describieron la reacción serológica resultante a la infección sifilítica, en donde la cardiolipina participa como antígeno conjuntamente con la lecitina y el colesterol.

Los AAF son un grupo de inmunoglobulinas que reaccionan con complejos formados por fosfolípidos aniónicos de las membranas celulares y proteínas plasmáticas, que actúan como cofactores. (11) Estos cofactores son la b2-glucoproteìna (b2GPI) I, la protrombina, la proteína C, la proteína S y la anexina V (12) , entre otros.

Existe un grupo de AAF que reaccionan solamente con los fosfolípidos y no necesitan de cofactores; son los que se presentan en el curso de diferentes infecciones y no están asociados a fenómenos trombóticos.



Anticuerpos anticardiolipina

Los AAC se determinan por medio del método de ELISA que permite la identificación del isotipo y la cuantificación de los títulos. Para que la unión de los AAC a su antígeno se produzca, es necesario la presencia de un cofactor plasmático: la b2GPI. En consecuencia, existen anticuerpos anticardiolipina dependientes de b2GPI, que están asociados a procesos trombóticos y anticuerpos anticardiolipina no dependientes de b2GPI, que se identifican principalmente en el curso de diferentes infecciones y no tienen relación con las manifestaciones clínicas del síndrome. (13)




Anticoagulante lúpico

El AL debe su nombre al hecho que fue determinado inicialmente en pacientes con LES y que in vitro interfieren con las pruebas de coagulación dependientes de fosfolípidos, provocando la prolongación de las mismas. Paradójicamente, se comprobó que los pacientes con AL tienen tendencia a presentar fenómenos trombóticos y no hemorrágicos. La acción de estos anticuerpos es dependiente de cofactores plasmáticos como la protrombina y la b2GPI. (14)



ANTICUERPOS ANTICOFACTOR

Anticuerpos anti-b2-glucoproteína I

Los anticuerpos anti-b2GPI son inmunoglobulinas que reconocen a esta proteína en presencia de fosfolípidos aniónicos o de una superficie oxidada como el plástico de las placas de ELISA sujetas a irradiación.

Diferentes estudios han relacionado la detección de anti--b2GPI de isotipos IgG e IgM con el riesgo de presentar eventos trombóticos. (15-16-17) Su detección puede ser de utilidad en aquellos pacientes que presentan manifestaciones clínicas de SAF, en los cuales las determinaciones de AAC y AL han sido varias veces negativas. (18)


Anticuerpos antiprotrombina

Otro grupo de autoanticuerpos con actividad AL son los anticuerpos antiprotrombina que se encuentran en un tercio de los pacientes con SAF. (19) Para su detección se utiliza el método de ELISA con las placas previamente irradiadas, lo que aumenta su afinidad.

Su presencia ha sido asociada a manifestaciones trombóticas en diferentes estudios. (20-21-22) Debido a que los mecanismos protrombóticos son multifactoriales y no están de todo dilucidados, la investigación sobre la utilidad clínica de estos autoanticuerpos se sigue desarrollando.



Otros autoanticuerpos

Se han detectado diferentes autoanticuerpos en pacientes con SAF como son los antianexina V (23) , anti-proteína C (24) , anti-proteína S (25) , anti-trombomodulina (26) , anti-LDL oxidada (que podrían estar relacionados con la formación de placas de ateroma) (27) , antiplaquetarios, antieritrocitarios, anticélula endotelial, antinucleares y antimitocondriales (12) . Estos autoanticuerpos no se utilizan en la práctica médica común (con excepción de los antinucleares, que pueden ayudar a diferenciar un SAF primario de un síndrome asociado a LES) y su papel patogénico en el SAF se encuentra en fase de investigación.



Métodos de detección de los anticuerpos antifosfolipídicos.

Diferentes métodos de laboratorio están disponibles para determinar la actividad del AL en el plasma. El AL es una medida funcional del alargamiento que la presencia de diversos AAF produce en algunas pruebas de la coagulación, in vitro. El tiempo parcial de tromboplastina activada es el procedimiento más utilizado en la práctica diaria para detectar la presencia del AL. Sin embargo, esta prueba está sujeta a variaciones en la sensibilidad, dependiendo de los materiales utilizados, en casos de deficiencias de factores de la coagulación y durante el embarazo. El tiempo de caolina cefalina es otra técnica ampliamente utilizada. El tiempo del veneno de víbora de Russell se utiliza para investigar y confirmar la positividad del AL. Es una técnica sensible y no se afecta durante el embarazo ni en el caso de deficiencia de factores de la coagulación. La disponibilidad de sistemas automáticos para realizarla, ha hecho de esta técnica la más común. (28)

La técnica habitual para detectar los AAC, es la técnica de ELISA, en la que el antígeno es la cardiolipina. Este método detecta un grupo de anticuerpos heterogéneos, que incluyen aquéllos dirigidos contra la cardiolipina y también los dirigidos hacia proteínas plasmáticas y séricas con capacidad de unirse a la cardiolipina en la placa de ELISA, particularmente los dirigidos contra b2GPI. (28)


Manifestaciones Clínicas

Trombosis de repetición

Las trombosis arteriales o venosas son las principales manifestaciones del SAF. Estas pueden afectar a vasos de cualquier calibre y localización. La trombosis venosa profunda de las extremidades es la complicación más frecuente del síndrome y puede ser bilateral y múltiple. Venas como la iliofemoral, la subclavia, la yugular y la axilar pueden ser afectadas. (29) La trombosis venosa profunda puede complicarse con embolismo pulmonar. En otros sistemas venosos puede producir manifestaciones compatibles con síndrome de Budd-Chiari u oclusión de la vena retiniana central. (30-31) Entre las trombosis arteriales, las más comunes, son aquéllas que afectan a los vasos cerebrales, provocando accidentes cerebrovasculares transitorios o permanentes. Estas trombosis pueden ser recurrentes ocasionado una demencia multiinfártica. La oclusión arterial puede producirse también en las arterias retinianas, coronarias, mesentéricas y periféricas. (32)



Complicaciones obstétricas

Las pérdidas fetales recurrentes son otras de las manifestaciones más estrechamente relacionadas con la presencia de AAF. Estas pérdidas pueden ocurrir en cualquier momento durante el embarazo pero alrededor del 50% de los casos se presentan en el segundo y tercer trimestre de la gestación. Este es un dato que diferencia los abortos de este síndrome de los de la población normal, que suelen ocurrir durante el primer trimestre del embarazo y suelen estar relacionados con causas no inmunológicas (alteraciones morfológicas o cromosómicas). La tasa de abortos en el síndrome antifosfolípido está aún por determinar aunque se llevan a cabo estudios epidemiológicos y la determinación de los AAF es ya practicamente una prueba de rutina en las personas con abortos recurrentes. En mujeres con historia de gestaciones normales, sólo un 2% tienen AL o AAC a cualquier título y menos de un 0,2% tienen títulos altos de estos anticuerpos. De aquí que la determinación de estos anticuerpos en mujeres embarazadas sin antecedentes obstétricos patológicos sea de poco valor. La historia de los embarazos previos es importante para determinar la significación de una prueba positiva para AAF. Se estima que si una paciente con LES tiene AL o al menos títulos medios del isotipo IgG de los AAC, el riesgo de aborto espontáneo en el primer embarazo es del 30%, y si tiene una historia de al menos 2 pérdidas fetales previas, el riesgo aumenta hasta el 70% en el siguiente embarazo.

Los mecanismos patogénicos que causan los abortos no se conocen completamente. Una trombosis progresiva de la microcirculación de la placenta condicionaría una insuficiencia placentaria, retardo en el crecimiento fetal y, finalmente, pérdida fetal. Esta podría ser una posible explicación, pero no en todas las placentas examinadas se han hallado áreas de infartos por lo que deben de existir además otros mecanismos. El feto abortado es generalmente normal exceptuando el retraso en el crecimiento. Parece, por tanto, que las alteraciones en la placenta, más que fetales, son las responsables de las muertes intrauterinas.

Las mujeres con AAF pueden presentar otras complicaciones como pre-eclamsia (33) , insuficiencia utero-placentaria y partos prematuros. (34) Se han descrito además, aunque muy raramente, síndrome HELLP (35) ,corea gravídica (36) y muerte materna. (37)

La Conferencia Internacional de AAF realizada en Sapporo (Japón) en el año 1999, propuso un consenso sobre los criterios que podrían ser de ayuda en el momento de definir ciertos aspectos de las complicaciones obstétricas y que son los siguientes:

1. Una o más muertes no explicadas de un feto morfológicamente normal después de las 10 semanas de gestación, documentadas por un examen directo o por ultrasonido del feto.

2. Uno o más partos prematuros de un neonato morfológicamente normal hasta las 34 semanas de gestación debido a pre-eclamsia grave o insuficiencia placentaria.

3. Tres o mas abortos espontáneos consecutivos antes de las 10 semanas de gestación, siendo excluidas anormalidades hormonales o anatómicas maternas y causas cromosómicas en los progenitores.

Aspectos como la infertilidad y presencia de AAF son motivo de investigación actualmente.


Trombocitopenia.

La trombocitopenia puede presentarse en un tercio de los pacientes con SAF y generalmente no es tan intensa como para provocar hemorragia. (38)

Ocasionalmente puede ser la manifestación de inicio del síndrome y luego desarrollar trombosis y perdidas fetales. (39) Ciertos pacientes con AAF pueden también desarrollar anemia hemolítica con test de Coombs directo positivo. Esta asociación se conoce con el nombre de síndrome de Evans.


Otras manifestaciones clínicas

Cardiovasculares

Diferentes manifestaciones cardivasculares han sido detectadas en pacientes con AAF. La afectación valvular cardiaca es la manifestación más frecuente.(40) La válvula más afectada suele ser la mitral, seguida por la aórtica. Generalmente, los pacientes son asintomáticos aunque se han descrito casos de insuficiencia valvular. (41)

Existe la probabilidad que la presencia de AAF en personas adultas jóvenes pueda ser un factor de riesgo para desarrollar infarto del miocardio. (42)


Neurológicas

La isquemia cerebral asociada a AAF es el evento trombótico arterial más frecuente. La presencia de AAF ha sido asociada también con otros cuadros clínicos como migraña (43), corea (44), mielitis tranversa (45), síndrome de Guillain-Barré (46) y epilepsia. (47)


Cutáneas

Diferentes manifestaciones cutáneas han sido descritas en pacientes con SAF, siendo las más frecuentes la livedo reticularis y las úlceras cutáneas (48).

La trombosis de arterias dístales puede conducir a isquemia, gangrena y necrosis digital (49).



DIAGNÓSTICO

CLINICOS:

1) Morbilidad en el embarazo:

. 3 o más abortos (<10 semanas de gestación) espontáneos, consecutivos y no justificados por otros mecanismos y excluidas causas cromosómicas maternas o paternas, u hormonales o anatómicas maternas.

. Una o más muertes fetales (> 10 semana de gestación) inexplicadas, con fetos normales.

. Parto prematuro en la semana 34 del embarazo o anteriores por pre-eclampsia o insuficiencia placentaria

2) Trombosis:

. Venosas

. Arteriales

. De pequeño vaso

LABORATORIO:

. IgG AAC (títulos positivos moderados o altos)

. IgM AAC (títulos positivos moderados o altos)

. AL positivo

Para el diagnóstico definitivo se requiere la presencia de un criterio clínico y un criterio de laboratorio. Se recomienda además que los AAF sean positivos en dos ocasiones separadas por un período mínimo de 6 semanas.


Tratamiento

El tratamiento del SAF es motivo de discusiones constantes ya que no existen estudios prospectivos adecuados que permitan establecer una pauta terapéutica exacta. Lo que está claro es que el tratamiento no debe estar dirigido a la eliminación o disminución de los niveles de anticuerpos o la utilización de terapia antiinflamatoria, ya que los niveles de anticuerpos no tiene una correlación con el desarrollo de las trombosis, así como la inflamación no es el evento central en el síndrome. Los pacientes con SAF deben recibir terapia anticoagulante y/o antiagregante.



Profilaxis en individuos asintomáticos

Parece prudente utilizar dosis bajas de ácido acetilsalicilico (100mg/día) en aquellos pacientes asintomáticos sin historia previa de trombosis con títulos altos y persistentes de AAF. En situaciones de mayor riesgo trombótico (reposo prolongado, viajes largos, intervenciones quirúrgicas, coexistencia de otros factores protrombóticos…) sería recomendable la administración de heparina subcutánea a dosis bajas.


Tratamiento de las trombosis

El tratamiento de un evento trombótico agudo en pacientes con SAF no difiere del tratamiento de trombosis en la población general. Debido al alto índice de recurrencia en estos pacientes es necesario mantener la anticoagulación probablemente de por vida (50). Si bien la intensidad de la anticoagulación es motivo de polémica, se recomienda mantener un INR al menos entre 2.0-3.0. La aspirina sola a bajas dosis no previene el riesgo de una trombosis recurrente (51). En las trombosis venosas profundas es posible utilizar heparinas de bajo peso molecular, ya que han demostrado ser igual de eficaces que la administración intravenosa.



Prevención de los abortos de repetición

Para el tratamiento de las mujeres con AAF y antecedentes de abortos de repeticion se han ensayado diversas pautas terapéuticas. Sin embargo, la simple administración durante el embarazo de dosis bajas de ácido acetilsalicílico (75-125 mg/día) y/o heparina subcutánea a dosis profilácticas ha demostrado ser eficaz en la mayoría de los casos y sin efectos indeseables importantes. Así, algunos centros han referido pasar de una mortalidad fetal del 90% en las pacientes con AAF a una supervivencia de aproximadamente el 70-90% tras la administración de estos fármacos. Para el restante 10-30% de las pacientes que continúan presentando abortos y muertes fetales estaría indicado ensayar pautas con heparina subcutánea a dosis terapéuticas, dosis bajas de corticoides o inmunoglobulinas intravenosas en emboladas mensuales desde el inicio del embarazo. Junto a estas medidas farmacológicas, es absolutamente imprescindible extremar la vigilancia obstétrica ("embarazo de alto riesgo") y practicar eco-doppler de la circulación umbilical con inducción del parto o realización de cesárea si aparecen signos de oclusión de la arteria umbilical o de sufrimiento fetal.


Tratamiento de la trombocitopenia

Aunque generalmente ésta no suele ser intensa, en los casos en que la cifra de plaquetas descienda por debajo de 50.000, suele responder a los corticoides. Otras alternativas son las inmunoglobulinas endovenosas o, incluso, la esplenectomía.



Tratamiento del síndrome antifosfolípido catastrófico

La experiencia acumulada tras la publicación de más de un centenar de casos con estas características permite aconsejar, cuando se sospecha esta grave situación, la instauración precoz de recambios plasmáticos, junto a la anticoagulación intensa, ya que la inmunosupresión no parece dar resultados satisfactorios en estos pacientes.



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Autor:
REVISTA REUMATOLOGIA AL DIA
Sociedad Ecuatoriana de Reumatología

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Glosario (agregado, no pertenece al documento original):

Anexina V: La anexina-V es una proteína que se une específicamente al fosfolípido: fosfatidilserina, el cual se encuentra en la cara interna de la membrana plasmática y es expuesto en la cara externa de dicha membrana cuando comienza el proceso de apoptosis. Para la unión de la proteína con el fosfolípido es requerida la presencia de calcio, por lo que será necesaria la preparación de un binding buffer donde se mantendrá la suspensión celular. La Anexina V humana, también llamada proteína anticoagulante placentaria y endonexina II, es una proteína de 35.000 MW la cual, al igual que la B2GP1, se une a fosfolípidos aniónicos exteriorizados para hacer sus superficies no trombogénicas. La anexina V ha sido inmunolocalizada en la placenta a nivel de las microvellosidades sincitiotrofoblásticas y se ha demostrado que es constitutivamente expresada en cultivos de trofoblastos. En este sitio impide la trombosis intervellosa y promueve el flujo sanguíneo úteroplacentario. Lockwood y Rand (13) han observado recientemente que la anexina V está disminuida en pacientes con concentraciones altas de aPL y con una historia de mortinatos recurrentes o pérdidas tardías del embarazo. Debido a que la Anexina V inhibe la unión de los aPL al complejo B2GP1-Fosfolípidos, se sugiere que los aPL pueden, contrariamente, causar desplazamiento de la anexina V de la superficie sincitiotrofoblástica y hacerla procoagulante. Es posible que una interferencia mediada por los aPL con esta Anexina V pueda causar también interferencia de la sincialización trofoblástica proporcionando un mecanismo alterno para una función placentaria aberrante. El resultado del embarazo depende de la severidad de esta patología, y queda por resolverse el interrogante de si los aPL son la causa, la consecuencia o una coincidencia en los fenómenos tromboembólicos.

Anticoagulante lúpico (AL): El ANTICOAGULANTE LUPICO es un autoanticuerpo que actúa contra los mecanismos normales de la coagulación y que favorece la producción de trombos en la circulación.

Anticuerpo antifosfolípido: El ANTICUERPO ANTIFOSFOLIPIDO es un auto-anticuerpo, es decir, un anticuerpo que afecta los productos químicos normales del cuerpo. Por lo general, el paciente con Lupus produce muchos autoanticuerpos; los más conocidos son: el FAN (factor antinúcleo o anticuerpo antinuclear) que actúa contra el núcleo de las células del organismo y el anti-DNA que reacciona sobre la mayor cantidad de químicos contenidos en el núcleo de todas las células. El anticuerpo antifosfolípido actúa en forma similar sobre un producto químico que recubre las paredes exteriores de todas las células, los fosfolípidos, un tipo de grasa (lípido) que contiene fosfato.

Anticuerpo antimitocondrial: Los anticuerpos antimitocondriales (AAM) son sustancias (anticuerpos) que se forman contra las mitocondrias, una parte importante de las células. Las mitocondrias son la fuente de energía en el interior de todas las células humanas y ayudan a que dichas células trabajen apropiadamente. Se han descrito nueve tipos de anticuerpos antimitocondriales, denominados desde M1 a M9. El tipo M2, que es específico de la cirrosis biliar primaria, se dirige contra el componente E2 del complejo piruvato deshidrogenasa, situado en la membrana interna de la mitocondria. No existe relación entre el título de estos autoanticuerpos y la evolución de la enfermedad, así como el tratamiento tampoco influye en sus niveles séricos.

Anticuerpo antimúsculo liso: Es un examen de sangre que detecta la presencia de anticuerpos contra el músculo liso. ¿Cómo se utiliza?: Los anticuerpos antimúsculo liso suelen solicitarse junto a los anticuerpos antinucleares (ANA) cuando se sospecha una hepatitis autoinmune. También pueden solicitarse otros tipos de anticuerpos, como los anticuerpos antimitocondriales y los anticuerpos microsomales de tipo 1 (LKM1). En el estudio de la hepatitis autoinmune puede también solicitarse primero la prueba de los anticuerpos antiactina como prueba de cribado inicial, en lugar de los anticuerpos antimúsculo liso. En caso de que los anticuerpos antiactina resultaran positivos, debe procederse igualmente al estudio de los anticuerpos antimúsculo liso. ¿Cuándo se solicita?: Los anticuerpos antimúsculo liso y los ANA se solicitan cuando el médico sospecha que el paciente pueda tener una hepatitis autoinmune. El paciente a menudo acude a la consulta refiriendo fatiga e ictericia (coloración amarillenta de piel y mucosas); además, distintas pruebas hepáticas suelen estar alteradas (AST o aspartato aminotransferasa y/o bilirrubina). Es habitual solicitar la determinación de ambos tipos de anticuerpos junto a otras pruebas cuando se necesita detectar y/o descartar otras posibles causas de lesión hepática. Entre estas causas se incluyen infecciones (hepatitis vírica), fármacos, alcohol, toxinas, condiciones genéticas y metabólicas, y cirrosis biliar primaria.
Puede solicitarse el estudio de los anticuerpos antiactina en lugar de los antimúsculo liso si se desea realizar un cribado de una hepatitis autoinmune. Esta prueba es relativamente nueva, y en ocasiones, está sustituyendo a los anticuerpos antimúsculo liso; en otras ocasiones, se sigue de la determinación de los anticuerpos antimúsculo liso para poder confirmar el diagnóstico. Sin embargo, la utilidad clínica definitiva de los anticuerpos antiactina está todavía por establecer.
¿Qué significa el resultado?: NOTA: No es posible indicar un intervalo de referencia estándar para este análisis. Dado que los valores de referencia dependen de muchos factores, incluyendo la edad del paciente, el sexo, las características de la población y el método utilizado, los resultados numéricos de los análisis tienen diferentes interpretaciones en distintos laboratorios. El informe de su laboratorio debe incluir el intervalo de referencia específico para sus análisis. Lab Tests Online recomienda encarecidamente que usted comente los resultados obtenidos con su médico. Cuando existen cantidades importantes de anticuerpos antimúsculo liso y de ANA en la sangre, es muy probable que se trate de una hepatitis autoinmune. Si ambos tipos de anticuerpos se encuentran presentes puede casi descartarse con seguridad un LES (lupus eritematoso sistémico) (en este caso los anticuerpos antimúsculo liso serían negativos). Si en un paciente con sintomatología de hepatitis se detectan anticuerpos antiactina en cantidad considerable, es probable que el paciente esté afecto de una hepatitis autoinmune. En la mayoría de los casos, si los anticuerpos antiactina son positivos, también lo serán los antimúsculo liso. Como la actina es tan sólo una de las muchas proteínas citoesqueléticas que existen, es posible tener anticuerpos antimúsculo liso con un resultado negativo para los antiactina. ¿Qué más debería saber?: Las concentraciones de anticuerpos antimúsculo liso pueden ser más bajas en niños y en personas con compromiso del sistema inmune; además, los niveles pueden ir variando según la evolución de la enfermedad. Se ha descrito que es posible que hasta un 20% de pacientes con hepatitis autoinmune no sea positivo para la prueba de los anticuerpos antimúsculo liso, ni para los ANA o los anticuerpos LKM1. Es posible detectar pequeñas cantidades de anticuerpos antimúsculo liso y de anticuerpos antimitocondriales hasta en un 50% de pacientes con cirrosis biliar primaria, así como en otras situaciones como mononucleosis infecciosa y ciertos cánceres. Aproximadamente un 22% de pacientes con cirrosis biliar primaria presenta anticuerpos antiactina. La presencia de anticuerpos antimúsculo liso, junto a anticuerpos antiactina y ANA es altamente sugestiva -aunque no diagnóstica- de hepatitis autoinmune. Si se detecta concentraciones significativas de estos tipos de anticuerpos y el médico sospecha una hepatitis autoinmune, entonces debería realizarse una biopsia hepática par evaluar la presencia de los signos característicos de lesión y cicatrización del hígado.

Anticuerpo antitiroglobulina: Anticuerpo antitiroglobulina de la tiroides; Anticuerpo contra tiroglobulina. Los anticuerpos antitiroglobulina corresponden a un examen para medir los anticuerpos contra una proteína llamada tiroglobulina, que se encuentra en las células de la tiroides. Este examen ayuda a detectar posibles problemas tiroideos. La tiroglobulina es una proteína que normalmente está confinada a la glándula tiroides y es la fuente de las hormonas tiroxina y triyodotironina en el organismo. La presencia de autoanticuerpos antitiroglobulina puede producir la destrucción de la glándula tiroides y existe una mayor probabilidad de que estos anticuerpos aparezcan después de un traumatismo o inflamación de dicha glándula.
Valores normales: Un resultado negativo es lo normal. En otras palabras, no se detectan anticuerpos para tiroglobulina. Significado de los resultados anormales:
Un examen positivo (donde se detectan anticuerpos) puede deberse a:
• Tiroiditis de Hashimoto
• Tirotoxicosis
• LES (lupus eritematoso sistémico)
• Hipotiroidismo
• Carcinoma tiroideo
• Mixedema
• Enfermedad de Grave
• Diabetes tipo 1
Las mujeres en embarazo y los parientes de pacientes con tiroiditis autoinmune también pueden tener un examen positivo para estos anticuerpos.

Anticuerpo microsómico antitiroideo: Es un examen para medir los anticuerpos microsómicos antitiroideos en la sangre. Los microsomas son partículas celulares pequeñas. El cuerpo produce anticuerpos microsómicos cuando estas pequeñas partículas celulares se escapan de las células tiroideas dañadas. Se puede hacer un examen de sangre para detectar y medir la cantidad de estos anticuerpos en la sangre. Nombres alternativos: Anticuerpo antimicrosómicos de la tiroides; Anticuerpo microsómico; Anticuerpo antimicrosómico; Anticuerpo contra peroxidasa de la tiroides; TPOAb. Causas, incidencia y factores de riesgo: El carbunco afecta comúnmente a los animales ungulados como las ovejas y las cabras, pero los humanos también pueden adquirir esta enfermedad si entran en contacto con animales infectados. En el pasado, las personas que estaban en mayor riesgo de contraer la enfermedad abarcaban los granjeros, los veterinarios, los curtidores y los cardadores de lana.
Hay tres rutas principales de la infección con carbunco:
El carbunco cutáneo ocurre cuando la bacteria hace contacto con cortaduras o raspaduras en la piel.
El carbunco por inhalación se presenta cuando las esporas del carbunco penetran en los pulmones.
El carbunco gastrointestinal ocurre cuando alguien ingiere carne contaminada con carbunco. La enfermedad suele manifestarse en una semana y puede afectar la boca, el esófago, los intestinos y el colon. La infección se puede diseminar al torrente sanguíneo y puede causar la muerte.
El carbunco puede ser utilizado como arma biológica o para bioterrorismo. En 2001, el carbunco enviado a través del Servicio Postal de los Estados Unidos infectó a 22 personas y a 7 sobrevivientes se les confirmó la enfermedad del carbunco cutáneo. Aunque se cree que al menos 17 países tienen un programa de armas biológicas, se desconoce cuántas naciones o grupos se encuentran trabajando con el carbunco. La mayoría de los expertos en bioterrorismo han concluido que es difícil utilizar el carbunco efectivamente como arma a gran escala.


Anticuerpos anti ADN: Los anticuerpos anti-DNA fueron descubiertos en 1957 siendo desde entonces considerados como "marcadores" del lupus eritematoso sistémico, aunque también pueden presentarse en otras enfermedades autoinmunes. Constituyen un subgrupo de anticuerpos antinucleares que pueden unirse al DNA de una cadena, al DNA de doble cadena o a ambos y suelen ser anticuerpos IgM o IgG. Los anticuerpos anti-DNA de una sola cadena pueden unirse a las bases púricas o pirimidínicas del DNA, a los nucleósidos, nucleótidos, oligonucleótidas así como la cadena de ribosa-fosfato que constituye el espinazo de una hebra de DNA. Por el contrario, los anticuerpos anti-DNA de doble cadena solo pueden unirse a la poliribosa-fosfato, a los pares de bases desoxiguanosina-desoxicitidina y desoxiadenosina-desoxitimidina y a algunas conformaciones muy especiales de la doble hélice. La mayoría de las personas normales tienen en su suero inmunoglobulinas IgM anti-DNA de una sola cadena, que pertenecen a los autoanticuerpos naturales presentes en todas las personas. Estos anticuerpos tienen una baja afinidad hacia del DNA y otros auto-antígenos como la tiroglobulina o la miosina. Por el contrario las IgG anticuerpos anti-DNA de doble cadena no suelen estar presentes en los individuos normales y muestran una alta afinidad hacia el DNA y otros antígenos. Además, son capaces de fijar moléculas de complemento y los complejos que forma contienen secuencias de aminoácidos que les confieren su patogenia. Desde hace décadas se sabe que los anticuerpos anti-DNA de doble cadena están muy relacionados con el lupus eritematoso sistémico. Este es una enfermedad inflamatoria crónica bien conocida, cuyas manifestaciones clínicas van desde lesiones dermatológicas localizadas hasta un proceso sistémico destructivo sin alteraciones cutáneas. El lupus eritematoso sistémico se caracteriza por remisiones y exacerbaciones que suelen estar asociadas a la presencia de anticuerpos antinucleares, en particular anti-DNA de doble cadena. Estos anticuerpos raras veces son encontrados en otras enfermedades autoinmunes, y su presencia casi siempre está relacionada con la actividad de la enfermedad, en particular cuando muestran la capacidad de fijar el complemento. La detección de niveles elevados de anticuerpos anti-DNA de doble cadena, de su capacidad para fijar el complemento y de su avidez hacia determinados antígenos es muy importante para dilucidar la patogénesis del lupus eritematoso sistémico y sus características clínicas. Desde su descubrimiento se han puesto a punto numerosas técnicas de detección. Las primeras pruebas implicaban el uso de DNA radioactivo, precipitación con sulfato de amonio o polietilenglicol. La dificultad en la obtención de DNA marcado y el coste de las instalaciones radioactivas condujeron rápidamente al desarrollo de métodos alternativos como un enzima-inmunoensayo (ELISA) y la prueba de la Crithidia luciliae (un protozoo que contiene un DNA circular al que se fija específicamente el anticuerpo anti-DNA) originando fluorescencia en presencia de isocianato de fluoresceína. (*) Monografía creada el 17 de Noviembre de 2004. REFERENCIAS
• BH Hahn. Antibodies to DNA. New Engl Journal of Medicine (1998) Volume 338 (19):1359-1368
• D Isenberg, R Smeenk: Clinical laboratory assays for measuring anti-dsDNA antibodies. Where are we now? Lupus (2002) 11, 797-800
Pueden ir dirigidos contra el ADN nativo o bicatenario (anti-ADNn) o el ADN desnaturalizado o monocatenario. Por IFI suelen dar un patrón homogéneo difuso o con refuerzo periférico, aunque raramente se observa si se usa el sustrato Hep-2. El método que se utiliza con más frecuencia es el enzimoinmunoanálisis, aunque es más específico el radioinmunoanálisis (análisis de Farr). La detección de títulos o concentraciones elevadas de anti-ADNn es muy específica de LES y se asocia a enfermedad activa. Los anticuerpos anti-ADN monocatenario son más inespecíficos y se pueden detectar en el LES y otras enfermedades del tejido conjuntivo.

Anticuerpos anti Smith: Esta prueba se usa para determinar si existen anticuerpos contra esta substancia, una proteína ribonucleica, que lleva el nombre del primer paciente en cuya sangre el anticuerpo fue encontrado. El anticuerpo anti-Sm parece presentarse casi exclusivamente en el Lupus, pero en muchos pacientes la prueba es negativa.

Anticuerpos anticardiolipina (AAC): Esta prueba detecta la presencia de tres clases (IgG, IgM, y/o IgA) de anticuerpos anticardiolipina. Producidas por el sistema inmune como respuesta a una potencial amenaza para el organismo, estas proteínas son la forma más común de anticuerpos antifosfolípidos. Se trata de autoanticuerpos adquiridos que pueden afectar la capacidad del organismo de regular el proceso de la coagulación de la sangre, por un mecanismo no totalmente conocido. Las cardiolipinas, al igual que otros fosfolípidos, son moléculas lipídicas presentes en las membranas celulares y en las plaquetas; juegan un papel esencial en el proceso de la coagulación. Cuando se desarrollan anticuerpos frente a cardiolipinas, aumenta el riesgo de desarrollar episodios trombóticos recurrentes tanto en arterias como en venas. Los anticuerpos anticardiolipina se asocian a trombocitopenia (disminución del número de plaquetas), a mayor riesgo de abortos recurrentes (especialmente durante los trimestres segundo y tercero del embarazo), a partos prematuros y a pre-eclampsia.
Es frecuente detectar anticuerpos anticardiolipina en trastornos autoinmunes, como el Lupus Eritematoso Sistémico (LES), y además junto a otros anticuerpos antifosfolipídicos, como el anticoagulante lúpico. Pueden observarse también transitoriamente en el curso de algunas infecciones agudas, en la infección por el VIH y el SIDA, en ciertos cánceres, durante la toma de ciertos medicamentos (como dolantina, penicilina y procainamida), e incluso en ancianos sin ningún tipo de sintomatología. Cuando un paciente tiene tendencia a formar trombos, o a presentar abortos recurrentes, así como trombocitopenia y presencia de anticuerpos anticardiolipina (y/o otros anticuerpos antifosfolípidos), es posible que se le diagnostique de síndrome antifosfolipídico. Este síndrome puede ser primario (no asociado a ningún trastorno autoinmune) o secundario (coexiste con un trastorno autoinmune ya diagnosticado).
¿Cómo se utiliza? : La determinación de anticuerpos anticardiolipina de tipo IgG e IgM suele solicitarse para investigar la causa de episodios trombóticos inexplicables, de abortos recurrentes o de trombocitopenia. Pueden solicitarse junto a la prueba del anticoagulante lúpico para investigar la causa de una prueba de TTPa (tiempo de tromboplastina parcial activada) prolongada, especialmente si los hallazgos clínicos sugieren que el paciente pueda tener LES u otro trastorno autoinmune. Si los resultados son anodinos pero persiste un elevado grado de sospecha clínica, entonces suele solicitarse los anticuerpos anticardiolipina de tipo IgA.
Si se detecta uno o más tipos de anticuerpos anticardiolipina, se suele repetir la prueba a las 6 semanas para determinar si su presencia es de carácter transitorio o permanente. Si un paciente con un trastorno autoinmune conocido presenta un resultado negativo a estas pruebas, es recomendable repetir las pruebas nuevamente, ya que los anticuerpos pueden desarrollarse en un futuro. ¿Cuándo se solicita? : Los anticuerpos anticardiolipina se solicitan cuando un paciente presenta síntomas sugestivos de trombosis, como dolor e hinchazón en extremidades, dificultad respiratoria o dolores de cabeza; también pueden solicitarse cuando una mujer ha presentado abortos recurrentes. Además, puede solicitarse este estudio junto al anticoagulante lúpico y como seguimiento después de haber detectado en un paciente un TTPa prolongado. Si se detecta anticuerpos anticardiolipina IgG, IgM, y/o IgA, debería repetirse el estudio al cabo de unas semanas para determinar si los anticuerpos son de carácter transitorio o permanente. Si no se detecta anticuerpos anticardiolipina en un paciente con un trastorno autoinmune, como un LES, debería repetirse el estudio al cabo de un tiempo ya que es posible que los anticuerpos se hayan entonces desarrollado. ¿Qué significa el resultado?: Un resultado negativo tan sólo indica que el tipo de anticuerpo anticardiolipina estudiado (IgG, IgM, y/o IgA) no se detecta en aquel momento concreto. Dado que los anticuerpos anticardiolipina son los anticuerpos antifosfolípidos más frecuentes, no es raro detectarlos transitoriamente debido a una infección o a la toma de ciertos medicamentos, o incluso en personas de edad avanzada totalmente asintomáticas. Las concentraciones de anticuerpos observadas en estas situaciones (bajas a moderadas) no suelen ser significativas, aunque deben siempre evaluarse dentro del contexto clínico del paciente. Si se detecta niveles moderados o elevados de anticuerpos anticardiolipina, que además se confirman al cabo de 6 semanas, es indicativo de que muy probablemente el paciente los tendrá de manera persistente. ¿Hay algo más que debería saber?: Puede ocasionalmente solicitarse un estudio de anticuerpos antifosfolípidos posteriormente a la obtención de un resultado positivo en la prueba VDRL/RPR (sífilis). Los reactivos (compuestos químicos) utilizados en la prueba de la sífilis contienen fosfolípidos, pudiendo generar resultados falsamente positivos en pacientes con anticuerpos antifosfolípidos. Recientemente se ha recomendado que, para la detección de anticuerpos antifosfolípidos, la prueba de anticardiolipinas debería sustituirse por otra más específica conocida como ß2-GPI (beta2-glicoproteína I).

Anticuerpos anticentrómero (AAC): Cuando se utiliza la línea celular Hep-2 en la IFI tienen un patrón muy típico y característico. Su presencia se asocia con la forma limitada de esclerodermia. Tienen una especificidad del 98% para esta enfermedad. Los AAC y los anti-Scl 70 raramente coexisten.

Anticuerpos antifosfolipídicos (AAF): Los anticuerpos antifosfolípidos pueden ser de diferentes tipos: anticardiolipinas (ACL), anticoagulante lúpico y anti-B2 glicoproteína 1. ¿Por qué hacer el análisis?: Para estudiar la causa de una formación inadecuada del coágulo sanguíneo; para intentar determinar la causa de abortos recurrentes; para evaluar TTPa prolongados (Tiempo de Tromboplastina Parcial activada); como parte de la evaluación del síndrome de anticuerpos antifosfolípidos. ¿Cuándo hacer el análisis?: Si se tiene un TTPa prolongado; si se ha padecido episodios recurrentes de formación de coágulos arteriales o venosos de causa inexplicable; si se ha presentado abortos recurrentes, especialmente durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. ¿Cómo se utiliza?: El estudio de los anticuerpos antifosfolípidos se utiliza para determinar la causa de un episodio trombótico inexplicable, de pérdidas fetales recurrentes, de trombocitopenias, y/o de una prueba de TTPa prolongada. Dependiendo de la sintomatología del paciente, el médico puede solicitar una o varias pruebas de este tipo para detectar la presencia de anticuerpos antifosfolípidos, y así poder establecer el diagnóstico del síndrome de antifosfolípidos. Los anticuerpos anticardiolipina (IgG, IgM, y a veces IgA) son los anticuerpos antifosfolípidos más frecuentemente solicitados. Si un paciente presenta un TTPa prolongado, suele estar indicado solicitar posteriormente la prueba del anticoagulante lúpico. También puede solicitarse simultáneamente anticuerpos anti-beta2 glicoproteína I y antifosfatidilserina que pueden proporcionar al médico información adicional. Si se detecta algún anticuerpo antifosfolípido, puede solicitarse nuevamente el mismo tipo de prueba entre 8 y 10 semanas más tarde para determinar si su presencia es transitoria o persistente. Si un paciente con un trastorno autoinmune presenta resultados negativos para los anticuerpos antifosfolípidos, debería repetirse el estudio ya que es posible que estos anticuerpos tarden un tiempo en desarrollarse. ¿Cuándo se solicita?: Los anticuerpos antifosfolípidos suelen solicitarse cuando un paciente presenta síntomas sugestivos de un episodio trombótico (como dolor e hinchazón en extremidades, dificultad respiratoria y dolores de cabeza). También se solicita cuando una mujer presenta abortos recurrentes o de repetición y/o cuando se detecta un TTPa prolongado. Si una de las pruebas es positiva, suele repetirse al cabo de unas semanas para determinar si los anticuerpos detectados son de carácter transitorio o permanente. Ante signos clínicos sugestivos de un síndrome antifosfolipídico también se determina los anticuerpos antifosfolípidos. Si un paciente con un trastorno autoinmune tiene un estudio negativo frente a este tipo de anticuerpos, puede solicitarse nuevamente el estudio de uno o varios de este tipo de anticuerpos para detectar un posible desarrollo posterior de anticuerpos antifosfolípidos. ¿Qué significa el resultado?: La interpretación de los resultados de las pruebas de anticuerpos antifosfolípidos debe ser minuciosa. Un resultado negativo tan sólo significa que el anticuerpo en cuestión no estaba presente en el momento de la realización de la prueba. En el curso de algunas infecciones, ante la toma de ciertos medicamentos o sencillamente en pacientes de edad avanzada, el resultado de uno o varios anticuerpos puede resultar transitoriamente positivo (moderado). Estas concentraciones no suelen considerarse significativas auque deben interpretarse en el contexto clínico de cada paciente. A veces, se puede presentar una o varias clases de anticuerpos antifosfolípidos. Por ejemplo, se puede dar el caso de presentar cantidades significativas de anticuerpos anticardiolipina de tipo IgG e IgM, o bien tener tan sólo anticuerpos de tipo IgA (menos frecuentes). Si se detecta anticuerpos antifosfolípidos de algún u otro tipo, que además permanecen positivos tras 8 - 10 semanas, es probable que los anticuerpos ya sean de carácter permanente. Ante resultados positivos de anticoagulante lúpico, recomprobados en una prueba posterior, es posible que el paciente resulte positivo para este tipo de anticuerpos. Los pacientes con uno o varios anticuerpos antifosfolípidos y los pacientes diagnosticados de un síndrome antifosfolipídico presentan un mayor riesgo de episodios trombóticos recurrentes, de abortos recurrentes y de trombocitopenia. Los resultados de las pruebas no permiten sin embargo predecir el riesgo de complicaciones. Es posible que algunos pacientes presenten problemas recurrentes mientras que otros no presentarán jamás sintomatología alguna; este podría ser el caso de un paciente asintomático con anticuerpos antifosfolípidos positivos después de una prueba de TTPa prolongada (solicitada por otro motivo, como por ejemplo una intervención quirúrgica), o de un paciente de edad avanzada asintomático que desarrolla anticuerpos antifosfolípidos. ¿Hay algo más que debería saber?: Puede ocasionalmente solicitarse un estudio de anticuerpos antifosfolípidos posteriormente a la obtención de un resultado positivo en la prueba VDRL/RPR (sífilis). Los reactivos (compuestos químicos) utilizados en la prueba de la sífilis contienen fosfolípidos, pudiendo generar resultados falsamente positivos en pacientes con anticuerpos antifosfolípidos.

Anticuerpos antihistonas: Las histonas son un grupo de proteínas unidas al ADNn. En el hombre se conocen 5 clases principales (H1, H2A, H2B, H3 y H4) y varios subtipos. Se utilizan distintos métodos para su detección (radioinmunoanálisis, inmunotransferencia y enzimoinmunoanálisis). Su presencia se relaciona con el lupus producido por medicamentos, particularmente la H2A y la H2B, aunque también se pueden demostrar en el LES idiopático (especialmente H1), la artritis reumatoide, la esclerodermia, las vasculitis, la artritis juvenil idiopática y la hepatitis autoinmune.

Anticuerpos antinucleares (AAN): Las pruebas analíticas de anticuerpos antinucleares corresponden a una prueba de sangre que examina los anticuerpos antinucleares (AAN), los cuales son sustancias producidas por el sistema inmunitario que atacan los propios tejidos del cuerpo. Los AAN son autoanticuerpos que pueden estar presentes en la circulación de todos los individuos, pero sólo se detectan, mediante las técnicas disponibles, cuando su concentración sobrepasa el valor sérico "normal". Puede que incluso sean fisiológicos e intervengan en un mecanismo normal de purga del organismo para eliminar elementos de desecho celular. Con esta premisa conviene, pues, advertir que la presencia aislada de AAN sin manifestaciones clínicas acompañantes no puede utilizarse como prueba diagnóstica: sólo indica que debe realizarse un seguimiento "clínico" del individuo. En la práctica clínica, AAN significa la presencia en el suero del paciente de este tipo de autoanticuerpos demostrables por IFI sobre cortes de tejido o líneas celulares, o por técnicas de enzimoinmunoanálisis. Aunque el término "anticuerpos antinucleares" continúa utilizándose de manera habitual, a medida que se han caracterizado los antígenos se ha podido comprobar que éstos no sólo se hallan en el núcleo, sino también en el citoplasma y en la membrana celular. La designación de los diferentes anticuerpos es un elemento que se convierte en muchas ocasiones en un sinfín de letras y siglas de difícil comprensión. La nomenclatura obedece unas veces a las primeras letras del nombre del enfermo en quien se detectó por primera vez (Sm, Ro, La), en otras adopta la abreviatura de la enfermedad donde más habitualmente se encuentra (SS-A, SS-B, Scl-70), también según la identidad de su correspondiente antígeno (snRNP) o, por fin, por su naturaleza química (ADN bicatenario o nativo). En la valoración de los AAN por IFI tiene importancia, por lo que puede desprenderse de su interpretación, el título de la última dilución obtenida y el patrón de fluorescencia observado. La magnitud del título es relevante, ya que los AAN pueden ser positivos en muchas enfermedades y, como ya se ha dicho, hasta en personas sanas. Los pacientes con enfermedades del tejido conjuntivo tienen, habitualmente, títulos elevados, mientras que en los individuos sanos los títulos son bajos; las cantidades intermedias pueden detectarse en parientes de enfermos con conectivopatías, ancianos, embarazadas, enfermos con infecciones crónicas o con neoplasias, y también en los sujetos sanos. El umbral a partir del cual se considera que la reacción es positiva no está establecido, pero se consideran significativos los títulos de 1:80 o mayores (o menores si se determina una especificidad por técnicas más sensibles). La prevalencia de AAN positivos en las personas sanas depende del sexo y de la edad: mujeres por encima de los 65 años tienen con mayor frecuencia AAN; en este grupo también es importante el título: en el 20% de las personas sanas alcanza 1:40 y en un 5% puede ser de 1:160 o más. En cualquier caso, cifras por encima de 1:160 o 1:320 apuntan a enfermedad del tejido conjuntivo, si bien la presencia de estos títulos, o incluso superiores, puede observarse en alguna ocasión en individuos normales. Las imágenes observadas por IFI, con el microscopio, se diferencian en diversos patrones de fluorescencia que, en realidad, sólo traducen, aunque de forma imperfecta, la estructura y ubicación celular del antígeno al que va dirigido el anticuerpo: homogéneo-difuso, moteado, con refuerzo periférico, centromérico y nucleolar. El siguiente paso es poder establecer una primera relación entre los distintos patrones observados, el posible antígeno específico y la enfermedad subyacente (tabla 2). Excepto en algunos casos (p. ej., anticentrómero o anti-Rho), los patrones de IF no aportan la identificación definitiva de la especificidad de los anticuerpos presentes. Es muy habitual la mezcla de especificidades que se corresponde con la mezcla de patrones. Algunos patrones se producen por más de una especificidad y otros patrones sólo tienen diferencias muy sutiles. Por tanto, la información que puede dar la IFI, aunque útil, sólo tiene valor orientativo. La disponibilidad de nuevas técnicas para determinar anticuerpos frente a antígenos específicos ha relegado las deducciones, que se desprendían de la interpretación de los patrones de IFI, a un grado informativo menos relevante. Esta circunstancia, y la de que también pueden detectarse en múltiples enfermedades, condiciona que la interpretación de unos AAN positivos, sin restarles la indudable utilidad que tienen, debe llevarse a cabo con cautela y siempre considerándolos como un parámetro más del cuadro clínico. La solicitud de la prueba se debe sustentar en una razonable sospecha clínica basada en la sintomatología y los datos de laboratorio que presente el paciente. Los AAN no pueden usarse como prueba de cribado de las conectivopatías. En los pacientes con poca sintomatología atribuible a una de estas enfermedades, los AAN positivos no constituyen un elemento decisivo para el diagnóstico, mientras que si las manifestaciones clínicas apuntan a una determinada enfermedad autoinmune del tejido conjuntivo, los AAN acrecientan la probabilidad de tenerla. Con la utilización como sustrato de la línea celular HEp-2 casi se ha eliminado la posibilidad de unos "falsos AAN negativos", a diferencia de cuando el sustrato histológico es el hígado de rata, con el que algunos anticuerpos presentes a títulos bajos (anti-Ro, Anti-Jo-1, anticentrómero) apenas se detectan. Así pues, salvo error del laboratorio, no parece que tenga sentido repetir la prueba de los AAN cuando éstos han sido previamente negativos, a excepción de que el curso clínico del enfermo experimente modificaciones significativas. Como ya se ha mencionado en los primeros párrafos de esta actualización, otra de las líneas de investigación desarrolladas (que sigue, por cierto, sin destilar unos resultados satisfactorios) es la posible participación de los AAN en el proceso patogénico de las enfermedades donde están presentes. Estudios realizados en modelos experimentales han apuntado algunas propuestas que intentan aclarar este viejo enigma. Según los resultados de estos estudios, los AAN tienen su origen en aquellos individuos genéticamente susceptibles en los que determinadas alteraciones inmunológicas ¬pérdida de tolerancia inmunológica¬ desencadenan una autorreactividad de las células B y T. Durante la enfermedad, la producción de AAN es estimulada por la presencia de antígenos propios ¬en forma de complejos antigénicos¬ que, liberados por células con defectos en los mecanismos apoptósicos, se convierten en inmunogénicos y estimulan la producción de anticuerpos IgG, principalmente por mecanismos parecidos a los que regulan las respuestas de las células B y T frente a xeno y aloantígenos. Al final, y por sus especiales características, estos anticuerpos causan inflamación y destrucción de los tejidos. El modelo propuesto, no obstante, no está aún en condiciones de poder rebatir el planteamiento, por muchos aceptado, de que el papel patogénico de los AAN en las enfermedades donde están presentes es aún incierto, y la incertidumbre es la suma de diversas cuestiones relacionadas con los AAN para las que no hay, por el momento, explicación alguna como, por ejemplo, su manifiesta heterogeneidad, la diversidad de enfermedades en que están presentes, su equívoca relación con la actividad de las enfermedades y la falta de modelos experimentales que remeden las manifestaciones clínicas orgánicas de las enfermedades. Por otro lado, aunque con alguna excepción ¬como serían los anticuerpos anti-ADN y anti-Ro¬, es difícil explicar cómo anticuerpos dirigidos contra antígenos intracelulares "ubicuos" pueden causar manifestaciones clínicas de órganos determinados. La aparente discrepancia entre los datos serológicos y las manifestaciones clínicas indica que los antígenos destinatarios ¬desconocidos actualmente¬ se expresan en un órgano determinado o que el suero contiene anticuerpos patogénicos que, dirigidos contra órganos concretos, pueden estar unidos, aunque sean diferentes, a los AAN habituales. Sólo para la nefritis lúpica (proliferativa difusa) ha sido convincente la asociación entre AAN y la manifestación de la enfermedad. Así, la patogenicidad de los anti-ADN se encuentra acreditada por la correlación existente entre su concentración y la actividad de la nefritis, el aislamiento de anti-ADN del glomérulo de los riñones afectados y la inducción de la nefritis en ratones normales por la administración de anti-ADN monoclonal. La lesión renal del LES puede no tener una sola etiología debido a que el anti-ADN puede producir una lesión glomerular por varios mecanismos, que incluyen depósito de inmunocomplejos, formación in situ de inmunocomplejos y unión indirecta de anti-ADN y constituyentes glomerulares por reactividad cruzada. También se ha establecido una relación entre los anticuerpos anti-Ro y la presencia de bloqueo cardíaco congénito. En este caso, los anti-Ro reaccionan con sus correspondientes autoantígenos expresados en la superficie de las células del sistema de conducción del feto. Al obtenerse anticuerpos anti-Ro del tejido cardíaco fetal afectado se puede indicar que, casi con toda seguridad, participan en la patogenia del boqueo cardíaco congénito. Salvo en estos dos anticuerpos (anti-ADN y anti-Ro), en el resto de AAN no hay indicios de que intervengan en la patogenia de las enfermedades autoinmunes del tejido conjuntivo. En la actualidad se acepta que la mayoría de los autoanticuerpos no constituye, probablemente, la causa directa de la enfermedad, sino un epifenómeno.

Anticuerpos antinucleolares: Los anticuerpos antinucleolares son un grupo heterogéneo de anticuerpos que expresan por IFI un patrón nucleolar. Se han reconocido los anti-Scl 70, anteriormente citados, los anti-PM-Scl, los anti-ARN polimerasa I-III, los anti-U3-RNP (antifibrilarina), los anti-NOR-90, los anti-Th, y otros más raros. La IFI y la inmunoprecipitación se usan para determinar los distintos tipos de anticuerpos antinucleolares20 . Son muy específicos de la esclerodermia, aunque se detectan en un porcentaje bajo (8-40%). Los anti-PM-Scl están presentes en enfermos con esclerodermia y miopatía inflamatoria. Los antifibrilarina, antipolimerasa I y III se asocian con la forma difusa de la esclerodermia, mientras que los anti-TH lo hacen con la limitada. Los anticuerpos antinucleolares también se han detectado en pacientes con LES, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide y fenómeno de Raynaud.

Anticuerpos anti-Ro (SS-A) y anti-La (SS-B): Ro y La son ribonucleoproteínas implicadas en la transcripción y transporte de proteínas, cuya designación deriva del nombre de los primeros pacientes en los que fueron descritas. Los anticuerpos se pueden demostrar en distintas enfermedades reumáticas, aunque con mayor frecuencia en el síndrome de Sjögren y en el LES. El enzimoinmunoanálisis es la técnica habitual para su detección.

Anticuerpos anti-Sm y anti-U1-RNP: Son dos anticuerpos muy característicos del LES. Los antígenos forman parte de partículas subcelulares compuestas por péptidos unidos a pequeños ARN. La partícula Sm está compuesta de varias proteínas asociadas (B, B', C, D, E) con pequeños ARN nucleares (U1, U2, U4, U5, U6), y fue descrita por primera vez en una paciente con LES llamada Stephanie Smith ¬de ahí la denominación Sm¬. El U1-RNP contiene una proteína de 70 kD, junto a otras denominadas A y C, además del ARN U1 (común al Sm). La inmunoprecipitación de proteínas y ARN es la técnica más específica para su detección.

Anticuerpos anti-Scl 70 (antitopoisomerasa I): Estos anticuerpos se describieron a finales de los setenta y son de gran ayuda en el diagnóstico de la esclerodermia15 . Por IFI dan un patrón nucleolar-moteado fino. La inmunodifusión, la contrainmunoelectroforesis y la inmunotransferencia son técnicas que se han utilizado para su detección. Los anti-Scl 70 son muy específicos de esclerodermia (especificidad del 99,6%) y, en concreto, de la forma difusa de la enfermedad.

Anticuerpos antiprotrombina: Los anticuerpos antiprotrombina se encuentran en un 50-90% de los pacientes con SAF, dependiendo del método de ELISA que se utilice; teniendo mayor rendimiento cuando se usa el complejo fosfolípido/protrombina mediado por calcio, como el antígeno de fase sólida. Este complejo no tiene restricciones a los movimientos laterales lo que permitiría una orientación apropiada ofreciendo mejores condiciones de unión a los anticuerpos, adicionalmente se pueden capturar a través de los iones de calcio complejos circulantes protrombina/ antiprotrombina. Por otra parte los anticuerpos antiprotrombina pueden reaccionar con neoepítopes formados al unirse la protrombina al fosfolípido tal cual ocurre con la b2GP-1, de hecho ya se ha demostrado que la protrombina sufre un cambio conformacional al unirse a fosfolípidos aniónicos. Los anticuerpos antiprotrombina inhiben la activación de la protrombina por parte del complejo protrombinasa, y la conversión del factor X por los factores IXa y VIII. Este efecto sinérgico en dos fases de la coagulación dependientes de fosfolípidos hace que pruebas de coagulación como el tiempo de coagulación de la kaolina (KCT), que depende de la generación de factor Xa y la activación de la protrombina, se vea afectado por la presencia de anticuerpos antiprotrombina. El tiempo de dilución del veneno de la víbora de Russel (dRVVT), que evalúa selectivamente la conversión de protrombina es particularmente anormal con la presencia de anticuerpos anti b2GP-1 que inhibe la protrombina pero no la activación del factor X. Lo anterior explica el fundamento para la discriminación entre la actividad de LAC de anticuerpos antiprotrombina y anti b2GP-1 basada en la relación entre KCT y el dRVVT; así cuando la relación del primero es mayor que la del segundo exhibe perfil de KCT, lo que principalmente refleja anticuerpos antiprotrombina; cuando ocurre lo contrario es en la mayoría de las veces por anticuerpos anti b2GP-1. Lo anterior no significa que el perfil de cada uno se dé exclusivamente por antiprotrombina o anti b2GP-1 respectivamente, ya que como fue demostrada por Horbach la actividad de LAC está dada en la mayoría de los casos por el efecto combinado de ambos anticuerpos. Un estudio prospectivo evaluó el riesgo conferido por el perfil de KCT y/o dRVVT en 100 pacientes en una media de 37.5 meses y encontró que el tener perfil de dRVVT confería un riesgo relativo para trombosis de 5.25 (95% de intervalo de confidencia 1.17-23.50), en cambio el tener perfil de KCT aparecía asociado retrospectivamente con trombocitopenia moderada. Ninguno de los dos se relacionó con pérdida fetal recurrente. Varios estudios han demostrado que los anticuerpos antiprotrombina se correlacionan con la presencia de eventos trombóticos en el lecho venoso más no en el arterial, su presencia tampoco se ha relacionado con pérdida fetal.

[aPL]: Los aPL son un grupo heterogéneo de autoanticuerpos (Igs de tipo G, Ig M o ambas) dirigidos frente a los fosfolípidos con carga negativa, que se caracterizan por interferir in vitro con el complejo activador de la protrombina (protrombina, factores Xa, V, Calcio) probablemente inhibiendo la interacción de dichos factores y los fosfolípidos; otra característica es que pueden ocasionar falsos positivos biológicos con el VDRL. Paradójicamente los pacientes que presentan el anticoagulante lúpico (AL) o los aCL no sufren diátesis hemorrágicas, sino, al contrario, tienen tendencia a la trombosis, incluso de tipo catastrófico. Existen factores exógenos y endógenos para la producción de aPL:
• Estímulos exógenos no asociados con trombosis como Infecciones, Neoplasias, Enfermedades autoinmunes y consumo de drogas como Clorpromazina, Hidralazina, Propanolol, Procainamida, Quinidina, Acido valproico, Amoxicilina, Estreptomicina, Interferón, etc. Un modificador del efecto biológico de los aPL es la resistencia del huésped. Los pacientes con más grandes concentraciones en la superficie endotelial de antitrombina III, proteínas C y S o prostaciclina sintetasa pueden ser menos susceptibles a las consecuencias adversas potenciales de los aPL. La variación en el contenido fosfolipídico de las membranas causada por factores genéticos o dietarios también pueden modificar la resistencia del huésped al efecto de los Acs.
• Los factores endógenos: Incluye aPL asociados con perturbaciones de la membrana endotelial y a menudo están asociados con trombosis. Son aPL que generalmente reconocen complejos proteína-fosfolípidos. Tales aPL, se piensa, son generados en respuesta a la inmunorregulación aberrante que acompaña los desórdenes autoinmunes.
Recientemente, se ha teorizado que estos aPL pueden ser generados por cualquier condición patológica que cause que los fosfolípidos aniónicos normalmente residentes sobre la membrana más interna (citoplasmática) de la célula endotelial se expresen sobre la membrana externa (extracelular) o que induzca fosfolípidos de fase hexagonal; los cuales son inherentemente inmunogénicos. Esto, a su vez, permite a un número de proteínas de unión a fosfolípidos ser presentadas al sistema inmune en conformaciones únicas neoantigénicas dando origen a los aPL. Tal mecanismo podría dar cuenta de la aparición de aPL en una amplia variedad de condiciones, cada una de las causales está asociada con disturbios en la homeostasis endotelial (p.e. enfermedades autoinmunes, trombosis, síndrome de Sneddon, enfermedad vascular aterosclerótica y ciertos desórdenes del embarazo).

nota del blog: las imágenes no pertenecen al trabajo original y han sido agregadas al simple fin ilustrativo. Cerasale. Noviembre 09, 2009.-