Mecanismos, diagnóstico y manejo
Asma grave en adultos
Esta revisión se ocupa de los mecanismos, factores de riesgo, diagnóstico, historia natural y manejo del asma grave, la cual afecta el 5 a 10% de los pacientes asmáticos.
Stephen T Holgate, Riccardo Polosa.
Comentario y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti
The mechanisms, diagnosis, and management of severe asthma in adults. Lancet 2006; 368: 780–93 DesarrolloLa mayoría de los pacientes con asma sufren el grado leve a moderado de la enfermedad, la cual se controla bien con una combinación de fármacos antiinflamatorios, en especial corticosteroides y agonistas de los receptores adrenérgicos ß2. Sin embargo, en aproximadamente el 10% de los pacientes, el asma sigue siendo sintomática a pesar del tratamiento con dosis elevadas de corticosteroides inhalados y agonistas de los receptores adrenérgicos ß2 de acción prolongada. Los pacientes con asma refractaria tienen una gran alteración de su estilo de vida y hacen un uso desproporcionado de los recursos de atención médica (internaciones, visitas sin turno, guardias de urgencia). En 2000, la American Thoracic Society informó las conclusiones consensuadas de especialistas sobre la definición de asma siguiente criterios mayores y menores. No obstante, Moore y Peters hicieron notar que esa definición no estuvo sujeta a una evaluación prospectiva (panel). Al incorporar el uso de atención médica en la definición se pueden identificar los pacientes con mayor morbilidad. Por ejemplo, una internación previa por asma aumenta 10 veces el riesgo de mortalidad por la misma causa. El asma grave de un número de pacientes es eminentemente tratable pero su diagnóstico sigue siendo erróneo, o se subdiagnostica o recibe un tratamiento inadecuado. La gravedad del asma puede también resultar del mal cumplimiento del tratamiento, sobre todo por temor a los efectos secundarios de los corticosteroides inhalados o dificultades en el uso de los dispositivos para inhalar. Estos factores deben ser controlados antes de hacer el diagnóstico de asma refractaria. La supervisión del uso de corticosteroides orales y el tratamiento por un especialista suelen ser suficientes para detectar el tratamiento subóptimo y corregir ese problema.
SubfenotiposLa mayoría de los casos de asma leve a moderada se asocia con atopía, pero en la mayoría de los fenotipos graves y crónicos aparecen otras características. El asma refractaria es un trastorno heterogéneo que puede ser subdividido por sus características etiológicas, clínicas, fisiológicas o fisiopatológicas. Aunque la mayoría de los casos de asma grave comienza en la primera infancia como sibilancias persistentes asociadas con atopía, en general, el asma que comienza en la edad adulta no es alérgica y suele ser mal diagnosticada debido a que posee algunas características de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La anatomía patológica del asma de comienzo tardío es similar a la de la forma alérgica clásica con signos de inflamación con células T-helper-2 y remodelación tisular en ambas formas de la enfermedad. Estas características también se presentan en el asma infantil desde su inicio, lo cual indica que desde el comienzo, la enfermedad es más que solo la inflamación de la vía aérea. El humo del cigarrillo también es un factor importante que contribuye con la gravedad del asma, aumentando la resistencia a los corticosteroides y estimulando una respuesta neutrofílica intensa. El objetivo principal para clasificar los subfenotipos del asma grave es contar con una guía terapéutica y pronóstica.
Factores que favorecen la gravedad del asmaEn la mayoría de los casos, existen muchos factores responsables del asma de difícil tratamiento. Muchos de los factores de riesgo que contribuyen con la cronicidad de la enfermedad también son disparadores del empeoramiento y las exacerbaciones, indicando la existencia de interacciones complejas con el ambiente.
Exposición a factores ambientalesAunque la atopía es menos común en el asma grave, según la encuesta European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma (ENFUMOSA), está presente en alrededor del 60% de los pacientes en quienes los alergenos perennes, como los ácaros del polvo domiciliario, las cucarachas y los hongos (especialmente las especies Aspergillus y Alternaria), son responsables de la progresión de la enfermedad. La aspergilosis alérgica broncopulmonar es un subtipo de asma raro pero importante porque sin tratamiento puede provocar bronquiectasias. Sin embargo, aun en presencia de atopía, el asma grave es menos dependiente de la exposición a los aeroalergenos, como a otros factores ambientales, como la infección y la exposición a los polutos del aire. La excepción es el asma ocupacional, la cual puede ser clasificada como dependiente de la inmunoglobulina E¾por ej., ácido anhídrido, por levadura o de panadero¾o no dependiente de la inmunoglobulina E¾por ej., por diisocianatos. El asma de comienzo tardío está relacionada con la exposición ocupacional y ante su sospecha se deben tomar las medidas adecuadas por confirmar este diagnóstico, como el monitoreo del flujo pico espiratorio en el ambiente laboral y fuera de él. El humo del cigarrillo también provoca asma grave, causando en su evolución más síntomas, exacerbaciones más graves y frecuentes y una declinación acelerada de la función pulmonar basal.
Efectos adversos de los fármacosLa vía aérea de los asmáticos es altamente dependiente de la estimulación continua de los receptores adrenérgicos ß2 y el resultado de la administración de bloqueantes ß puede ser la evolución hacia el asma grave refractaria a los agonistas de los receptores adrenérgicos ß2. El asma es, por lo tanto, una contraindicación de esta clase de fármacos. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y la adenosina indicados en las enfermedades cardiovasculares también se asocian con deterioro del asma. Sin embargo, la aspirina y los antiinflamatorios no esteroides (AINE) son los que presentan los problemas más comunes y difíciles. La intolerancia a la aspirina ha emergido como un factor de riesgo prominente de asma grave tanto en ENFUMOSA como en el estudio TENOR (The Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens). En otro estudio realizado en 500 pacientes con asma por intolerancia a la aspirina, el 51% requirió corticosteroides orales y el 24% corticosteroides inhalados en los 2 meses previos. En el estudio TENOR, la intolerancia a la aspirina fue un predictor del mayor nivel de obstrucción persistente de la vía aérea. La intolerancia a la aspirina se puede presentar en una tríada, con rinitis, rinorrea y asma y se asocia con un exceso de formación de cisteinil leucotrieno. El asma por intolerancia a la aspirina es cuatro veces menos común en los niños que en los adultos, aunque en parte podría tener una base genética con variaciones polimórficas en las enzimas que sintetizan el cisteinil leucotrieno y sus receptores.
Aunque son muchos los AINE que pueden desencadenar un empeoramiento del asma en pacientes con asma por intolerancia a la aspirina, esos fármacos están restringidos a los inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa (indometacina, ibuprofeno) porque los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (celecoxib, refecoxib) no presentan estos efectos adversos. Cada vez hay mayor evidencia de que por inhibición de la ciclooxigenasa-1 desaparece en la vía aérea el efecto protector ejercido por la prostaglandina endógena E2 sobre la generación de leucotrienos por los mastocitos, eosinófilos y macrófagos. Como sería de esperar, los pacientes con asma por intolerancia a la aspirina suelen responder al tratamiento con antagonistas del receptor de cisteinil leucotrieno como el montelukast. Otros factores que han sido asociados con el asma grave son la apnea obstructiva del sueño y la disfunción de las cuerdas vocales. Ambos diagnósticos requieren un nivel de sospecha elevado y pruebas fisiológicas especiales para confirmar su presencia.
PsicopatologíaEl asma grave ha sido siempre asociada con trastornos psicológicos y psiquiátricos, considerados factores de riesgo importantes en relación con las visitas frecuentes a guardias de emergencia y la mortalidad por asma con depresión, ansiedad, pánico o miedo, y problemas de conducta que afectan en forma adversa el control de la enfermedad. El asma y su psicopatología pueden potenciarse mutuamente a través de vías psicofisiológicas directas, la falta de cumplimiento del tratamiento, la exposición a disparadores del asma y una percepción reducida de los síntomas asmáticos.
Factores endocrinosEl asma grave es dos a tres veces más común en las mujeres que en los hombres, como se demostró en los estudios ENFUMOSA y TENOR. Cuando el asma comienza en la niñez, es más común en los varones, pero durante el comienzo de la adolescencia, el asma grave predomina en las mujeres, persistiendo esta prevalencia hasta la edad adulta. La mayor prevalencia en el hombre que en la mujer del asma de comienzo en la edad adulta y del asma grave probablemente tenga relación con factores endocrinos, como lo indica su estrecha asociación con el ciclo menstrual, mientras que durante el embarazo, el asma suele mejorar, en especial en el segundo y tercer trimestres. También se ha comprobado que existe un polimorfismo genético del receptor estrogénico relacionado con la gravedad de la enfermedad, lo que presta una base genética a algunos de los efectos endocrinos nombrados. La tirotoxicosis es un factor endocrino bien conocido que provoca el descontrol del asma. La obesidad es un factor de riesgo recientemente reconocido, tanto para el asma como para su gravedad, en especial en las mujeres; como contrapartida, se ha comprobado que el adelgazamiento mejora el control del asma. Por otra parte, en cuanto a la relación del asma con la obesidad, los factores endocrinos (leptina y otras adipocinas como la adiponectina y la resistina) también actúan sobre las células inmunológicas e inflamatorias.
ComorbilidadesLa coexistencia de rinitis crónica, poliposis nasal y sinusitis influye en la gravedad del asma. Hay mucha evidencia que demuestra que el tratamiento adecuado de esas enfermedades de las vías aéreas superiores trae beneficios para el asma a través de mecanismos no bien conocidos. El concepto de “unidad de la vía aérea” desarrollado por el grupo ARIA de la OMS ha llamado la atención sobre la importancia del tratamiento integral del tracto respiratorio en cuanto al manejo del asma. El reflujo gastroesofágico también se asocia a menudo con el asma crónica, tanto en adultos como en niños, posiblemente en relación con la proximidad de los órganos y las conexiones nerviosas. Sin embargo, dicen los autores, mientras que se ha comprobado que el tratamiento del reflujo influye poco sobre el control del asma, los resultados de dos estudios indican que los inhibidores de la bomba de protones en pacientes con reflujo sintomático mejoran el control del asma en los casos de asma grave.
Mecanismos del asma graveHasta hace bastante poco tiempo se consideraba que todos los casos de asma eran similares, diferenciándose solo por la gravedad y, por lo tanto, requiriendo un tratamiento que solo difería en la dosis, la vía de administración o la frecuencia de los corticosteroides y agonistas de los receptores adrenérgicos ß2 requeridos. Sin embargo, con la identificación de subfenotipos de asma este concepto pierde certidumbre. Las investigaciones realizadas en los últimos 20 años han comprobado la importancia de los mecanismos alérgicos, por la intervención prominente de un subgrupo de células T (denominadas Th2-símil) que producen citocinas y quimiocinas implicadas en la regulación de la inmunoglobulina E y la maduración, reclutamiento, imprimación y activación de los mastocitos, basófilos y eosinófilos. Las vías alérgicas que contribuyen con la disfunción de la vía aérea en el asma moderada leve son muy sensibles a los corticosteroides. No obstante, en el asma más grave, comúnmente el perfil inflamatorio se modifica y hay mayor compromiso de los neutrófilos y signos de destrucción tisular y remodelación de la vía aérea. En el asma grave, la vía aérea tiene el aspecto de una herida crónica con signos de lesión y reparación del epitelio. Como en cualquier herida, la respuesta a la lesión crea el estímulo necesario para que el mesénquima subyacente participe en el proceso de reparación. Este proceso se hace a través de la liberación de factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) , el factor de crecimiento transformador a (TNFa), la amfirregulina, el factor de crecimiento símil ligado a heparina, el factor de crecimiento del queratinocito, el factor de crecimiento de los fibroblastos, los factores de crecimiento símil insulina, los factores de crecimiento endotelial vascular y el factor de crecimiento transformación ß. En conjunto, estos factores promueven la remodelación y la vasculogénesis.
Ante la injuria y el estrés, el epitelio de la vía aérea responde aumentando la expresión de receptores del EGF y disminuyendo las defensas antioxidantes. La alteración de la función epitelial y el aumento de la respuesta mesenquimática pone de relieve el papel potencial de la unidad trófica epitelio-.mesénquima (UTEM), la cual se asocia con el desarrollo pulmonar y la cronicidad y remodelación de la enfermedad. Este proceso incluye mayor depósito de matriz en la lámina reticular subepitelial de la membrana basal, la disrupción de los filamentos de elastina y la deposición de colágenos de reparación de los tipos 1, 3, 5 y 6 y de proteoglucanos, en toda la pared de la vía aérea (incluyendo el músculo liso) provocando el engrosamiento y la rigidez de la vía aérea. La relación entre el engrosamiento y la rigidez de la vía aérea con hiperreactividad se desconoce, aunque las modificaciones que presenta el músculo liso de la vía aérea parecen ser importantes. En el asma grave, los haces espirales de músculo liso aumentan en número y tamaño y crecen hacia arriba hasta afectar las vías aéreas superiores (incluyendo la tráquea) y, en la periferia, a los bronquiolos respiratorios y los conductos alveolares. Dentro de este nuevo microambiente se modifica la capacidad para reclutar, retener y activar selectivamente a células inflamatorias como monocitos, mastocitos y neutrófilos. Por lo tanto, dicen, a pesar de la administración de dosis elevadas de corticosteroides inhalados y orales, los mastocitos persisten o aún aumentan, en especial aquellos que están dentro o en la vecindad de los haces musculares lisos de la vía aérea; muchas de estas células contienen concentraciones elevadas de TNFa.
En los pacientes que reciben dosis elevadas de corticosteroides inhalados el TNFa también aumenta en el lavado bronquioalveolar, el líquido y las biopsias de la vía aérea, en el nivel del mRNA. Los mastocitos también son una fuente importante de interleucina 13, una citocina con potencial para excitar los procesos inflamatorios y de remodelación. Los factores que mantienen la activación de la UTEM podrían incluir alergenos¾especialmente aquellos con actividad biológica como los derivados de los ácaros del polvo domiciliario, los hongos y las cucarachas¾infecciones virales recurrentes ligadas a las exacerbaciones y, los polutos del aire (de exteriores e interiores, incluyendo el humo del cigarrillo ambiente).
Respuesta a los corticosteroidesSi la dependencia a los glucocorticoides es importante para el mantenimiento del control del asma, cualquier defecto de esta vía podría ser problemático. El tratamiento con corticosteroides es eficaz solo en el 70% de la población general con asma. En el asma grave, la proporción de pacientes con menor respuesta a los corticosteroides inhalados y orales es mayor que en los pacientes con asma leve a moderada. Son muchos los mecanismos que se han propuesto para esta refractariedad a los corticosteroides, como la activación de la citosina proinflamatoria del la proteinocinasa activada por el mitógeno p38 (la cual interfiere con la traslocación nuclear de los receptores de corticosteroides), la activación reducida de la acetilación de una lisina residual en la histona-4 de la cromatina nuclear que produce una reducción de la activación de los genes antiinflamatorios y, una mayor expresión de los receptores de corticosteroides que alternan en variantes ß y sirven como un inhibidor negativo dominante por competencia con la variante funcional completa del GRa. También se ha propuesto que las citocinas Th-2 intervienen, en parte, en el asma grave refractaria a los corticosteroides con células T CD4+ con menor capacidad de respuesta a la dexametasona para producir la citocina antiinflamatoria interleucina 10 que las células de los pacientes sensibles a los corticosteroides. La genética también podría representar un papel en la reducción de la sensibilidad a los corticosteroides.
Remodelación de la vía aéreaTodos los estudios sobre asma grave crónica han identificado un grado de obstrucción fijo del flujo de la vía aérea como una característica distintiva. Sin embargo, dicen los autores, existe un subgrupo de asma grave con vías aéreas altamente inestables y una hiperreactividad bronquial importante, detectada aún luego de la inhalación de solución salina isotónica, denominada asma débil o inestable. Estos pacientes tienen mayor riesgo de broncoconstricción grave inesperada, lo cual puede ser catastrófico. Los pacientes suelen ser jóvenes, mujeres y con mucho componente atópico. A diferencia del asma crónica de difícil tratamiento, se acompaña por una función pulmonar basal reducida, parcialmente reversible con agonistas ß2 y se acompaña del aumento de los volúmenes pulmonares, la reducción de la capacidad vital y cierto grado de hipoxemia. La tomografía computarizada de alta resolución muestra vías aéreas engrosadas que aumentan en proporción a la gravedad de la enfermedad y son inversamente proporcionales al nivel de hiperreactividad bronquial. Es posible que la remodelación de las vías aéreas sea un mecanismo de protección para protegerlas de la broncoconstricción repetida. Aunque existen controversias sobre la importancia de la remodelación de la vía aérea en el asma, los factores que predisponen a una declinación acelerada de la función pulmonar a lo largo del tiempo incluyen el humo del cigarrillo, el sexo masculino, la rinosinusitis concurrente y la eosinofilia persistente del esputo.
En un estudio se comprobó que el músculo liso de la vía aérea aumenta en cantidad y se torna más superficial. Estas modificaciones del músculo liso podrían ser importantes para la función de un gen de susceptibilidad en el asma que codifica la desintegrina A y la metaloproteinasa 33 (ADAM33). Éste es un gen nuevo de susceptibilidad asmática identificado por clonación posicional, cuyo polimorfismo se asocia no solo con el asma y la hiperreactividad bronquial sino también con una declinación acelerada de la función pulmonar en su evolución en cierto sector de la población, en el asma y en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, indicando que el ADAM33 interviene en la lesión y reparación crónicas de la vía aérea. Otras anormalidades asociadas con la gravedad de la enfermedad son la pérdida de la retracción elástica y el aumento de la compliance pulmonar, ambos factores de riesgo de asma casi fatal. La remodelación de la mayoría de las vías aéreas periféricas y la pérdida de los tabiques alveolares pueden favorecer esas anormalidades. A medida que el asma se torna más grave, aparece otra característica que es la disminución de la percepción de disnea, cuyo mecanismo se desconoce. Estos pacientes tienen un riesgo muy elevado de ataque con riesgo de vida.
La mayor producción de moco es otra característica del asma, un problema que adquiere más importancia en el caso del asma grave. La metaplasia de las células caliciformes depende, en parte, de la señalización del receptor de EGF dependiente de neutrófilos, y las interacciones con citocinas específicas, especialmente el TNFa y la interleucina 13, indican que este componente ignorado del asma es tratable con los nuevos abordajes terapéuticos. En el asma grave no solo aumentan las propiedades viscoelásticas del mucus sino también la producción de mucus se extiende hasta las vías aéreas pequeñas donde su efecto sobre la función pulmonar parece ser muy importante.
Exacerbaciones del asmaLas exacerbaciones asmáticas son los empeoramientos agudos de la enfermedad, con una duración de 3 días o más y la necesidad de atención de urgencia, con aumento del tratamiento y suspensión de las actividades habituales. El asma grave se caracteriza por 2 o más exacerbaciones por año. Hasta el momento, no ha habido mucha dedicación para conocer las causas de estos cuadros, y se siguen atribuyendo a la exposición a alergenos o al tratamiento subóptimo.
Gracias a la disponibilidad de métodos de detección genéticos se ha comprobado que la mayoría de las exacerbaciones está relacionada con los virus, siendo el más importante el del resfrío común. Las exacerbaciones inducidas por virus ocurren en determinadas épocas del año y se acompañan por disminución de la neutrofilia de la vía aérea, son relativamente refractarias a los corticosteroides y conllevan mayor mortalidad por asma. Los pacientes con asma grave no sufren más episodios virales que los sujetos no asmáticos o asmáticos con asma leve, pero cuando se infectan, el efecto sobre la función de la vía aérea inferior es importante. En los no asmáticos, la infección de las células epiteliales con rinovirus inicia una cascada de sucesos que conduce a la inhibición de la replicación viral, la muerte celular programada y, como consecuencia, la eliminación viral eficaz. Sin embargo, dicen los autores, independiente de la gravedad del asma, esos procesos son defectivos debido a una producción de interferón ß deficiente. Estas comprobaciones hacen pensar en la posibilidad de restauración de la respuesta inmunológica natural a través del uso de interferón ß exógeno inhalado o induciendo una mayor producción por las células epiteliales de la vía aérea asmática, siendo ésta una intervención terapéutica novedosa para prevenir las exacerbaciones graves en los pacientes de mayor riesgo. La detección de rinovirus pasados 6 meses de haber sufrido una exacerbación y la evidencia de infección por rinovirus en la infancia, como un predictor importante de disnea persistente, indican que los virus respiratorios también podrían ser importantes en el origen y la persistencia del asma.
Ciertas bacterias también se asocian con exacerbaciones del asma, en especial Chlamydia pneumoniae y Micoplasma pneumoniae. Su presencia en el esputo y las biopsias de pulmón también tiene relación con la gravedad de la enfermedad y su mala evolución. A este respecto, la asociación tan cercana hallada entre el número de células T CD8+ en la vía aérea, las cuales son una línea de defensa importante contra la infección, y la declinación a largo plazo de la función pulmonar presenta un interés particular.
Los polutos del aire exterior también afectan las vías aéreas de los pacientes asmáticos; el ozono, las partículas, el dióxido de azufre y el óxido de nitrógeno están relacionados con una cantidad mayor de internaciones hospitalarias y atención de urgencia. Una causa importante de exacerbaciones es un control subóptimo del tratamiento y el progreso de la inflamación de la vía aérea. Bajo estas circunstancias, en el asma moderada a grave, el nivel de eosinofilia en el esputo es muy útil, como se demostró en un estudio, en el que la estrategia terapéutica dirigida a normalizar la eosinofilia del esputo redujo las exacerbaciones y las internaciones hospitalarias sin la necesidad de un tratamiento antiinflamatorio adicional. La medición del óxido nítrico espirado también se reportó como un buen marcador de asma refractaria grave con eosinofilia persistente.
Inflamación crónica de la vía aéreaAunque el asma crónica se asocia con eosinofilia de la vía aérea, cuando la enfermedad adopta un fenotipo grave el perfil inflamatorio suele ser diferente, ya que en el esputo aparecen neutrófilos, solos o junto con eosinófilos. En un principio se creía que este proceso aparecía en respuesta al aumento de los corticosteroides inhalados porque, a diferencia de su efecto proapoptótico sobre los eosinófilos, esos fármacos favorecen la supervivencia de los neutrófilos. Sin embargo, dicen los autores, en el asma grave, los neutrófilos también se hallan en un estado activado, y las cifras se correlacionan con los índices de lesión de la vía aérea y la disminución de la capacidad de respuesta a los corticosteroides. Estas modificaciones pueden ser explicadas por un cambio en el perfil inflamatorio, variando de células Th2 a células símil Th-1, con mayor expresión de TNFa e interferón g. La importancia del TNFa como citocina multifuncional en el asma refractaria grave ha aumentado luego de haber comprobado que el gen de expresión aumentó 30 veces en las vías aéreas como así una expresión mayor de TNF por células mononucleares circulantes del precursor de membrana, de la enzima segmentadora del TNFa y sus receptores p75 y p55, como así la mayor secreción de TNFa soluble, aun en presencia de dosis elevadas de corticosteroides inhalados u orales. Los mecanismos responsables de este cambio en el fenotipo inflamatorio se desconocen, aunque se ha demostrado que el TNFa aumenta el nivel de la isoforma a del receptor de corticosteroides y tiene efectos múltiples sobre las células inflamatorias y estructurales de las vías aéreas.
Existe un grupo de pacientes con asma grave en quienes hay poca evidencia de inflamación pero que sufren un aumento del músculo liso de la vía aérea (asma pauciinflamatoria). Aunque este hallazgo podría representar la consecuencia irreversible de la inflamación crónica que se resuelve con corticosteroides, podría también representar otro fenotipo de asma grave en el cual la inflamación no es el cuadro principal. Un aumento del músculo liso de la vía aérea es característico del asma crónica, aunque todavía se desconoce cuál es su relación con la inflamación. Se ha comprobado que en el asma, el músculo liso muestra un fenotipo de secreción y remodelación muy anormal, pero al mismo tiempo se comporta de manera diferente de lo normal en su respuesta a los agonistas y relajantes de la contracción. Un defecto en la capacidad de los corticosteroides para inhibir las células musculares lisas de la vía aérea obtenidas por proliferación, observado en pacientes con asma grave, comprende la mayor expresión de variantes empalmadas ineficaces de la vía CCAAT/facilitador de la unión a la proteína a (en inglés: C/EBPa). La importancia del músculo liso de la vía aérea en el asma grave requiere más investigación, en cuanto a su papel en la biopatología y su asociación con los componentes inflamatorios de la enfermedad.
Importancia de la vía aérea pequeñaLos estudios anatomopatológicos en pacientes fallecidos por asma revelan un compromiso importante de las vías aéreas periféricas con respuestas inflamatoria, del músculo liso y de remodelación. Las biopsias transbronquiales han confirmado el compromiso de la vía aérea periférica en el asma grave, incluyendo los alvéolos. Por otra parte, dicen, la distribución de las células inflamatorias también varía, presentándose con mayor infiltración en la región adventicia y diferentes tipos de células inflamatorias, como los mastocitos quimasa positivos (tipo tejido conectivo). Debido a que un fenotipo similar de mastocito se halla presente en forma aumentada dentro de los haces de músculo liso de las vías aéreas mayores, se ha comenzado a considerar a los mastocitos como células inflamatorias importantes en el asma crónica. El compromiso extenso de la vía aérea pequeña en la enfermedad grave tiene consecuencias importantes para los fármacos de administración inhalatoria y sistémica y podría explicar la mayor eficacia de las fórmulas de corticosteroides que contienen hidrofluoroalcanos.
Diagnóstico y evaluación del asma graveAunque para el diagnóstico y la subclasificación del asma grave se han utilizado los algoritmos más nuevos, todavía ninguno ha sido validado para su uso en la práctica clínica. Sin embargo, aclaran los autores, una serie de pasos fundamentales podría incluir el diagnóstico de asma con la evaluación de los factores subyacentes (subtratamiento y mal cumplimiento del tratamiento) y del fenotipo de asma. Aunque el diagnóstico de asma de acuerdo con las normas conocidas es sencillo, sería difícil establecer la presencia de fenotipos en los que existe una obstrucción importante del flujo de la vía aérea, variabilidad diurna y participación en la enfermedad de las vías aéreas pequeñas. En estos casos, es conveniente determinar la función pulmonar, incluyendo los volúmenes pulmonares y la evaluación de la función de la vía aérea pequeña, la radiografía de tórax, la tomografía computarizada y, si el FEV1 basal es mayor de 60% del esperado, es útil la estimulación bronquial con metacolina. Es muy importante la citología del esputo para la identificación de eosinófilos y neutrófilos. El óxido nítrico espirado es una guía no invasiva útil para establecer la inflamación eosinofílica, pero dado que muchos pacientes todavía reciben corticosteroides en la presentación inicial, los valores pueden ser normales. Hay que tener gran cuidado en excluir la bronquiolitis obliterante, la aspergilosis alérgica broncopulmonar, el síndrome de Churg-Strauss y el cierre paradójico de las cuerdas vocales. La evaluación del estado atópico, de las vías aéreas superiores en búsqueda de rinosinusitis y del reflujo gastroesofágico son parte del estudio clínico.
De acuerdo con las normas vigentes, la gravedad del asma puede clasificarse en estadios según el tratamiento clínico instituido. Cuando el paciente todavía está recibiendo tratamiento, la gravedad se establece por las características clínicas presentes y un régimen terapéutico diario. La gravedad de las exacerbaciones asmáticas agudas suele ser subestimada por los pacientes, sus familiares y los profesionales de la salud, siendo éste un factor importante que contribuye con la mortalidad. Los factores específicos de mortalidad son el antecedente de ataques con riesgo de vida, una internación hospitalaria en el último año, intubaciones previas por asma, psicopatología, comorbilidades, reducción o abandono reciente de los corticosteroides y mal cumplimiento del tratamiento prescrito.
Manejo del asma graveSegún las guías más usadas, la prevención terciaria intenta reducir la exposición a los inductores y disparadores conocidos del mal control del asma. Sin embargo, existe poca evidencia de que el tratamiento de estos factores tenga mucho efecto sobre el control del asma; por ejemplo, aunque se sabe que los alergenos inhalados son importantes en la inflamación, las estrategias para evitarlos no han dado buenos resultados. El tratamiento estándar del asma grave incluye los corticosteroides inhalados en dosis elevadas, combinados con agonistas ß2 de acción prolongada, habitualmente reunidos y administrados en un solo inhalador. Las alternativas son los antagonistas de los receptores del cisteinil leucotrieno y la teofilina de liberación sostenida. Estos tratamientos también pueden agregarse a la terapia combinada.
Debido a que los corticosteroides inhalados comienzan a perder su eficacia a medida que se aumenta la dosis por encima de 800-1000 µg de equivalentes del dipropionato de beclometasona por día y a que los efectos locales y sistémicos aumentan, se debe tener cuidado con no superar los 2000 µg/día, en especial en pacientes de mediana edad o más. Un corticosteroide nuevo, la ciclesonida, ha mostrado un índice terapéutico mejor pero todavía no ha sido aprobado para ser utilizado en dosis elevadas en el asma grave. En los casos que requieren corticosteroides orales, la dosis debe ser lo más baja posible. Una revisión de la revista Cochrane concluyó que el uso de agonistas ß2 de acción prolongada permite reducir un 57% los corticosteroides inhalados. También hay mucha evidencia a favor de que el tratamiento adecuado con corticosteroides inhalados reduce significativamente la mortalidad por asma y las internaciones hospitalarias por asma grave. El uso tan difundido de los corticosteroides inhalados en el asma es la explicación más probable de la declinación de la mortalidad observada en los 3 a 5 años últimos en varios países que han puesto en práctica las recomendaciones sobre el asma. Sin embargo, en un estudio europeo realizado en 14 países, solo el 17% de los pacientes con asma sintomática persistente utilizaron corticosteroides inhalados diariamente, con mucha variabilidad en su captación entre los países. Los efectos de los corticosteroides sobre la remodelación de la vía aérea y otros aspectos de la historia natural del asma son controvertidos, ya que algunos responden (por ej, la declinación de la función pulmonar), y otros no (la hipertrofia y la hiperplasia del músculo liso). Los tratamientos corticosteroideos con dosis bajas se asocian con metotrexato, ciclosporina A y oro por vía oral, pero, en general, tienen efectos limitados y efectos adversos importantes. Los estudios al respecto no son concluyentes. No obstante, para lograr mejores resultados se aconseja ajustar las dosis de metotrexato a la gravedad de los síntomas del paciente.
Ante la sospecha de la participación de C. pneumoniae como factor que interviene en la obstrucción persistente del flujo aéreo o las exacerbaciones, es eficaz el agregado de macrólidos. El consumo diario de muchos fármacos hace más complejo el tratamiento y atenta contra la adherencia al mismo. En casos extremos se ha llegado al trasplante pulmonar bilateral con cierto éxito. Como sucede con los agonistas ß2 de acción corta, también se presentan problemas con el uso exagerado de los agonistas ß2 de acción prolongada. Un estudio importante por sus resultados comprobó que la proporción de pacientes que recibía agonistas ß2 de acción corta como monoterapia era elevada como así las muertes en una subpoblación de afroamericanos cuyo asma era más grave que en el resto de los sujetos de la población general que participaron en el trabajo. Una explicación para este hecho es que el aumento de la mortalidad por asma relacionado con el tratamiento tiene que ver con los farmacogenes. En presencia de la variante polimórfica Arg/Arg de adrenorreceptores ß2, el tratamiento sistemático del asma con salbutamol provoca más el deterioro del control clínico que la mejoría observada cuando se trata de la variante Gly/Gly. Otros 2 trabajos demostraron efectos similares del salmeterol, independientemente de si los pacientes recibían corticosteroides inhalados. Estos hallazgos, junto con la menor eficacia de los agonistas ß2 de acción prolongada en el asma infantil requiere más investigación, en especial desde que se están desarrollando agonistas ß2 de tercera generación, de acción aún más prolongada. Con respecto al uso de agonistas ß2 de acción corta, su mayor uso por los pacientes asmáticos debe considerarse un índice de empeoramiento del control del asma, que requiere el aumento del tratamiento antiinflamatorio. El uso de agonistas ß2 de acción corta en dosis elevadas mediante un inhalador o un nebulizador portátil debe quedar reservado para el tratamiento de las exacerbaciones. Otra revisión de Cochrane concluye que hay poca evidencia que avale el uso de anticolinérgicos como parte del tratamiento combinado para las exacerbaciones del asma.
La inmunoglobulina humana intravenosa en dosis elevadas es eficaz en algunos pacientes con asma grave dependiente de los corticosteroides y tiene efectos supresores en la inflamación persistente, pero su costo e inconvenientes impiden la difusión de su aplicación.
La evaluación y el tratamiento posterior de la rinosinusitis son una parte importante del plan de manejo del asma grave, habiéndose informado sobre una mejoría clínica importante en el control de la enfermedad. El tratamiento del reflujo gastroesofágico con inhibidores de la bomba de protones (lansoprazol, esomeprazol) es beneficioso pero solo en pacientes en los que existen ambas afecciones. Es importante descartar otras comorbilidades, como el adelgazamiento en los asmáticos graves que presentan sobrepeso, el desequilibrio hormonal en las mujeres, en las que se ha observado una relación entre el empeoramiento de la enfermedad y el ciclo menstrual, y el tratamiento de las infecciones fúngicas, en especial la aspergilosis alérgica broncopulmonar. La eosinofilia persistente y el compromiso multiorgánico como la mononeuropatía multiplex en presencia de asma grave deben hacer sospechar el síndrome de Churg-Strauss, el cual, además de los corticosteroides orales, requiere tratamiento inmunosupresor.
Enfoques terapéuticos nuevosUna novedad en el tratamiento del asma alérgica grave que no responde al tratamiento combinado adecuado es el anticuerpo que bloquea la inmunoglobulina G1 monoclonal humanizada. El estudio GOAL (Gaining Optimal Asthma Control) en pacientes con asma incontrolada analizó el efecto de seguir aumentando el tratamiento combinado hasta llegar al control total o alcanzar la dosis de 1000 µg de fluticasonasa y comprobó que el 38% de los pacientes continuó con un control inadecuado. Este porcentaje disminuyó al 31% solo después de haber agregado corticosteroides orales. En una serie de seis trabajos clínicos en fase III de 2548 adultos con asma alérgica grave tratados con el agregado de omalizumab por vía subcutánea 2 a 4 veces por semana durante 28-52 semanas, se obtuvieron beneficios, como los expresaron varias mediciones del resultado incluyendo exacerbaciones, síntomas, función pulmonar y calidad de vida en relación con el asma. Sin embargo, solo hubo modificaciones pequeñas de la espirometría basal. El omalizumab se indica conforme a la concentración sérica total de IgE (300-700 UI/mL) y el peso corporal. El fármaco alcanza sus efectos no solo eliminando la IgE de la circulación y los tejidos en forma de complejos pequeños, sino también promoviendo la pérdida de receptores de IgE de alta afinidad de los mastocitos, basófilos y células dendríticas, acompañado por la reducción de la inflamación de la vía aérea. La respuesta terapéutica pico con omalizumab se alcanza a las 12 a 16 semanas de tratamiento. Dado que solo dos tercios de los pacientes responde al omalizumab, sería necesario hacer una evaluación más allá de las 16 semanas de tratamiento. Como en otras enfermedades, existe la necesidad de saber si existe el estado de respondedor y no respondedor, con el fin de desarrollar un test sencillo que pueda predecir cuáles son los pacientes que pueden mejorarse con este tratamiento.
Con la evolución de la enfermedad y una vez alcanzada una gravedad extrema, puede ser útil el bloqueo de una citocina Th-1. El fracaso de los corticosteroides inhalados para reducir el TNFa y las citocinas derivadas de Th-1 en la vía aérea de los asmáticos podría explicar porqué los corticosteroides inhalados tienen efectos limitados en las formas más graves del asma y es posible que los tratamientos que bloquean el TNFa e interfieren con las citocinas derivadas de Th1 puedan representar un avance en el manejo de aquellos pacientes asmáticos particularmente resistentes a las modalidades terapéuticas más utilizadas.
Considerando que existe una expresión mayor de TNFa en las vías aéreas de los pacientes con asma refractaria grave, un gran adelanto ha sido la demostración de la eficacia del etanercept, una proteína de fusión del receptor de TNF soluble. En dos estudios pequeños se comprobaron resultados muy buenos sobre la hiperreactividad bronquial y la calidad de vida relacionada con el asma, pero sorprende su escasa acción antiinflamatoria. Se cree que la acción principal del etanercept está dirigida hacia el músculo liso de la vía aérea. Otros tratamientos biológicos en estudio se basan en el interferón a, la antiinterleucina 13 y los anticuerpos monoclonales anti-CD25 (daclizumab). Los costos potenciales de estos tratamientos modernos realzan la importancia de establecer los subfenotipos del asma, para que puedan ser aplicarlos en los pacientes identificados como más respondedores a un tratamiento específico.
ConclusionesEl reconocimiento de que existe un número importante de pacientes cuya asma no tiene un control adecuado con los tratamientos convencionales revela una necesidad clínica no satisfecha en esta enfermedad. Con la tendencia creciente actual que tiene el asma infantil, se puede esperar el aumento del asma grave en los adultos. Los autores sostienen que el diagnóstico precoz y la subclasificación de los fenotipos del asma pueden lograr un diagnóstico más correcto y dirigir las intervenciones preventivas y terapéuticas en forma más adecuada y específica. La aplicación de tecnologías genéticas, farmacogenéticas y proteómicas para identificar los biomarcadores importantes de asma grave permitirá la implementación de estrategias preventivas y terapéuticas personalizadas para cubrir las necesidades individuales de los pacientes.
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X Reunión Anual de la SEIC
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